警惕硫辛酸引起的胰岛素自身免疫综合征

来源：医学之声作者：常苗苗

本文探讨了一例应用α-硫辛酸引起的胰岛素自身免疫综合征患者，为临床医生诊断及治疗提供一定的参考。

胰岛素自身免疫综合征（IAS）是年由日本Hirata首次报道的一种少见反复自发的严重低血糖症,又称Hirata病,是目前日本引起自发性低血糖症的第三病因。

其发病与伴发自身免疫性疾病及应用含巯基药物有关，不同人群的发病机制存在异质性。IAS多发生40岁以上人群,男女发病无性别差异。

临床上主要特征为未使用外源性胰岛素情况下，出现反复发作性低血糖、胰岛素自身抗体滴度明显上升及游离胰岛素升高，误诊或诊治不及时容易导致不良后果。本文探讨了一例应用α-硫辛酸引起的胰岛素自身免疫综合征患者，为临床医生诊断及治疗提供一定的参考。

一般临床资料：

患者老年女性，发现血糖升高9年，频发心悸、大汗1月。患者于年体检发现血糖高，空腹血糖6mmol/l，餐后血糖11-14mmol/l，给予阿卡波糖片50mgtid治疗，未规律监测血糖。年监测血糖，空腹血糖6-7mmol/l，餐后血糖6-14mmol/l，加用格列美脲片1-2mgqd治疗，未规律监测血糖。期间间断出现心悸、大汗等不适，发作时血糖大约波动在5mmol/l，进食后好转。

年5月为评估医院就诊，静点某种药物（具体不详）后出现颜面及双下肢荨麻疹，口服盐酸西替利嗪片后皮疹消退，患者监测血糖逐渐下降，空腹血糖波动在4-5mmol/l，餐后不详，将格列美脲减量至1mgqd，之后未规律监测血糖。年5月底患者无明显诱因频发心悸、大汗等低血糖症状，多于夜间及餐前发生，伴乏力，头晕，黑朦，记忆力减退，约每天一次，多于夜间2-3点时发作，曾有2次胸部闷胀感，进食后好转，就诊查HbAlc6.9%，低血糖时监测GLU2.66mmol/l，同步INS＞uU/ml；GLU2.93mmol/l，同步INSuU/ml。停用阿卡波糖片及格列美脲片症状不缓解。年6月监测血糖日间血糖最高可达22mmol/l，夜间血糖最低至3mmol/l。年6月18日在我院门诊查ANA18项阴性，I型糖尿病自身抗体（GAD、IA2、ICA）阴性，予阿卡波糖片mgtid治疗，同时夜间主动加餐，监测日间血糖波动在11-18mmol/l，夜间血糖波动在6-9mmol/l，偶有低血糖发作，发作时监测血糖4-6mmol/l，为进一步治疗，收入我科。患者曾在年应用甲巯咪唑片1个月，后停用，病程中无胰岛素使用史。

入院诊断：低血糖原因待查，胰岛素自身免疫综合征可能；2型糖尿病；原发性甲状腺功能减低症，桥本氏甲状腺炎；高血压3级；脂肪肝

诊治经过：入院后甲状腺功能减退方面给予左甲状腺素钠片75μg,qd治疗，降压方案不变和入院前一样，偶有低血糖发作，发现其低血糖发作时胰岛素水平显著升高，IAA抗体阳性，补充病史后得知患者病程中曾使用过α-硫辛酸，影像学上无异常，加之患者入院前发生低血糖时是使用α-硫辛酸的前后，考虑胰岛素自身免疫综合征。

明确IAS诊断后给予泼尼松20mg/日治疗，因考虑到糖皮质激素对日间血糖的影响以及患者夜间低血糖发作情况，后改为睡前口服，治疗后夜间未再发生低血糖，午餐后血糖偏高，加用瑞格列奈片0.5mg，qd(11am)降低午餐后血糖，同时嘱其规律进食，餐后适当运动，避免加餐升糖指数高的食物。因T-25OHD较低，考虑维生素D缺乏，且患者为绝经后女性，有骨量减少和激素应用史，为骨质疏松高危人群，给予维生素D补充，因尿钙偏高暂不应用补钙治疗。

讨论：

1.含巯基药物引起IAS的机制

IAS是与胰岛素自身抗体或胰岛素受体抗体有关的自身免疫性疾病，是遗传免疫缺陷基础上加某种诱因起病，具有一定的遗传易感性。如某些自身免疫性疾病如Gravs’病，系统性红斑狼疮，黑棘皮病等可伴发IAS。含有巯基药物（甲巯咪唑、谷胱甘肽、卡托普利、肼屈嗪、青霉素G、亚胺培南、异烟肼、硫普罗宁等）可与胰岛素分子二硫键相互作用，使内源性胰岛素发生变构，从而改变了胰岛素分子的免疫原性触发免疫反应而产生IAA。因胰岛素和IAA结合，使之和肝脏及外周组织的受体的结合下降，从而不能发挥生理作用，此时血糖升高，高血糖会进一步刺激胰岛β细胞分泌胰岛素且进一步与IAA结合。在某种诱因下胰岛素与IAA解离，大量游离胰岛素迅速发挥作用而造成低血糖。

这也是IAS会出现高低血糖交替的现象。Justin等报道了一例IAS导致的严重低血糖案例，该患者是一名76岁的老年男性，因严重低血糖入院，既往有慢性支气管炎，没有糖尿病及外源性胰岛素应用史，此次入院前因诊断了肺结核使用了异烟肼、利福平、吡嗪酰胺的抗结核治疗，使用1个月后出现过意识丧失、心悸、伴有大汗症状，影像学上没有胰岛素瘤等相关证据，虽然患者最后因呼吸衰竭死亡，但作者认为，如果接触过异烟肼抗结核治疗的患者发生低血糖应考虑IAS。

2.IAS的治疗以及预后

IAS治疗的目的是纠正低血糖和消除IAA。轻症患者及时停用引起IAS的药物，少食多餐，以碳水化合物为主，多数患者的低血糖能够得到纠正。低血糖不能缓解或IAA抗体存在高滴度时，在停诱发药物、静脉滴注葡萄糖后应给予激素或免疫抑制剂，极其严重的患者可进行血浆置换。激素多选择泼尼松治疗，起始剂量为10-30mg/d,根据病情逐渐减量，总疗程为2-12周，绝大多数患者低血糖症状在2-12周消失。IAA半年内转阴。也有数据表明，激素治疗后抗体转阴时间较短。

3.IAS的易感性

年日本学者曾分析了硫辛酸诱发的IAS的易感基因特点，统计的自年到年报道的56例IAS患者中，有17例是由硫辛酸诱发的，此17例患者中12例进行了HLA-DR基因分型，10例携带DRBl*，2例携带DRBl*。欧洲也有较多硫辛酸致IAS的病例报道，多携带DRBl*及DRBl*基因，但以DRBl*更为常见。我国IAS患者的HLA基因型检测数据较少，应提高临床医师对此疾病的遗传易感性认识，有条件可行相关HLA基因分型检测，以获得中国人群IAS的易感基因谱，有助于对IAS机制的深入阐述。

参考文献：

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