骨科相关颅缝早闭综合征ApertCro

翻译:张霞

引言

—颅缝早闭定义为一个或多个颅缝过早融合或生长停滞，最常见的形式是散发性孤立缺陷。相比之下，综合征型颅缝早闭通常涉及多个骨缝，属于众多相关异常的部分表现。

最常与颅缝早闭相关的综合征包括Apert、Crouzon、Pfeiffer、Carpenter和Saethre-Chotzen综合征[]。综合征型颅缝早闭常为散发性，由成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)和TWIST基因的常染色体显性遗传新生突变导致。这些疾病的共同特征是颅底异常、面中部发育不全和肢体异常。本文将总结这些疾病的病因和临床特征。非综合征型颅缝早闭的诊断和手术治疗详见其他专题。(参见“颅缝早闭的概述”)

Apert综合征，

即尖头并指(趾)畸形Ⅰ型(MIM#)，是一种常染色体显性遗传病，在每00万活产儿中有6-5.5例[2-6]。大多数病例为散发性。编码成纤维细胞生长因子受体2(fibroblastgrowthfactorreceptor2,FGFR2)的基因位于0号染色体，几乎所有已知病例都由该基因突变导致[7,8]。

成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)家族由8种结构相关蛋白组成，在间充质细胞和神经外胚层细胞的生长分化中起重要作用。FGFR由4个可结合FGF的酪氨酸激酶组成，在信号转导中发挥重要作用。FGFR在宏观水平上调节颅缝融合。动物研究表明，受体功能障碍导致的FGF信号转导缺陷会引起颅骨和面中部生长停滞[9]。

FGFR2外显子Ⅲa中的2个常见突变与Apert综合征相关[0]。小鼠模型中，小发夹RNA用来抑制突变FGFR2等位基因的转录。处理后的小鼠不会发生Apert样综合征[]。FGFR突变也与Crouzon[2,3]、Pfeiffer、Muenke[4]、Jackson-Weiss[5]及Saethre-Chotzen[6]综合征有关。

临床特征—Apert综合征临床上表现为两种显著的颅面缺损，即双侧冠状缝早闭和上颌发育不全，从而导致前额扁平后倾、面中部平坦。此外，患者通常表现为眼球突出(突眼)、眶间距过宽(眶距增宽)，眼眶水平轴线的外侧向下倾斜[7]。低位耳常伴有异常小而扁平的鼻及球形鼻尖。

常为高拱腭，伴有腭裂的患者可达/3。上颌牙弓常呈V形。Ⅲ类错牙合畸形(反颌)是一种近乎普遍的表现(图片)。

Apert综合征的常见表现还有斜视，以及持续性中耳积液引起的听力损失[8,9]。咽部小而畸形和面中部发育不全可能导致气道损害。70%的Apert综合征患者出现重度寻常痤疮，常累及四肢。

并指(趾)畸形是Apert综合征的典型特征，可区别于其他类似综合征(图片2和图片3)。

Apert综合征患者通常有复杂性并指，称为连指手套状并指畸形，其第2、3、4、5指的骨骼和软组织融合，共用一个甲床。拇指形状常相对良好，且可移动。足部常有类似并趾畸形[20]。

一项纳入36例患者的研究报道了Apert综合征的其他特点[2]。特征性巨脑症导致平均出生体重和身长第50百分位数。儿童期身高生长减慢，身高通常介于第5和第50百分位数。从青春期到成年，这种生长减慢更加明显。部分患者伴有中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)异常，包括胼胝体和边缘结构畸形、脑回异常、白质发育不全和灰质异位。大多数患者有脑室扩大，是由畸形颅骨内较大的脑组织被扭曲变形所致；

但仅有0%的病例发生进行性脑积水。心血管异常(房间隔缺损、室间隔缺损、卵圆孔未闭和主动脉骑跨)和泌尿生殖系统异常(肾积水和隐睾)发生率分别为0%和9.6%。智力可能正常或存在缺陷。另一项研究发现，智商70的患者占67%[22]。还有一项研究显示，9例接受长期随访的患者(平均年龄30岁，范围22-4岁)中，3例获得大学学位，2例高中毕业[23]。所有患者都能良好融入社会，过着正常的社会生活。

手术—手术矫正分为3个阶段，与面部生长和心理社会发展平行[23]：

●颅缝松解术–通常说来，如果颅内压(intracranialpressure,ICP)正常，则在6-2月龄通过额眶前移术松解早闭的颅缝[24-26]。然而，高达43%的病例可能出现颅内压增高。这种情况需要迅速进行外科前移术，并可能需要脑室腹腔分流术[27]。

目前外科医生在患者出生后第年内进行初始手术，以分开后颅骨，这种做法越来越多。除了增加颅内容积，这还能减轻塔形颅骨外观。这些情况下，额眶前移术会推迟实施[28]。

●面中部前移术–尽管早期采用颅缝松解术，但在入学之前，患者可能需要另外矫正颅部畸形，如短头畸形、双眼眶不在同一水平或面中部发育不全。

这种矫正手术称为面中部前移术，其时机尚有争议。在4-8岁这个心理形成期，外科矫正可以改善患儿的外貌。不过，前移面中部的前后生长潜能有限，因此随着下颌骨继续正常发育，大多数患者的面中部畸形会复发。多数患者在青春期后期需要再次前移术[29,30]。另一种方法是在9-2岁进行面中部前移术，此时生长接近完成并且复发率降低。虽然早期冠状缝松解和额部前移联合重塑可减少进一步的畸形改变，但这种矫正对心智几乎没有作用。

有两种手术方案：LeFortⅢ型截骨术，或采用牵引成骨技术的整体前移术[23,25,26]。如果不存在前额后缩，通常采用LeFortⅡ型手术。牵引成骨术是指手术造成骨折，通过逐渐机械位移，以有条不紊地延长骨骼。应用该技术矫正面中部结构畸形可在儿科人群中产生更持久的效果，并且与传统技术相比，似乎可以改善面中部前移的结局。

●矫正眶距增宽–眶距增宽可通过切除一块楔形眶间骨来矫正。切除眶间骨后，眶可以重新定位在更内侧的位置，以改善面容。必要时，可在成熟后采用下颌骨手术与上颌前移及牙齿正畸，这能改善远期外貌结局。

Crouzon综合征

Crouzon综合征，即颅面骨发育不全Ⅰ型(MIM#)，是常染色体显性遗传病，每00万活产儿中有6例[3,3,32]。Crouzon综合征主要由FGFR2基因突变导致[2,3]，不过在Crouzon综合征伴黑棘皮病的患者中也发现了FGFR3基因突变[33]。还有研究表明，父亲年龄较大与散发性Crouzon综合征病例有关，这在新突变所致常染色体显性遗传病中常见[34]。

Crouzon综合征的特征是扁平高额(继发于双侧冠状缝早闭)、眼球突出、喙状鼻和面中部发育不全。面部畸形程度比Apert综合征轻[35]，腭裂罕见。与Apert综合征不同，Crouzon综合征患者的手足结构通常正常，智力也正常。

多达/3的患者有颈椎异常，必须在手术矫正颅缝早闭前全面评估颈椎异常。手术治疗的时间和技术与Apert综合征相似[36,37]。

Pfeiffer综合征

Pfeiffer综合征，即Pfeiffer型尖头并指(趾)畸形Ⅴ型(MIM#)，是常染色体显性遗传缺陷所致。大多数病例为散发性，但也有家族性病例的报道[38]。Pfeiffer综合征最常与FGFR和FGFR2基因突变相关[34,39,40]。一些患者的FGFR2基因发生点突变，第35位氨基酸密码子丝氨酸变为半胱氨酸(Ser35Cys)；这似乎导致较严重的表型，生存预后较差[4,42]。

Pfeiffer综合征的临床特征包括不同程度的颅缝早闭和面中部发育不全。宽拇指和异常宽的拇趾常合并第2和第3指的部分并指以及第2-4趾的部分并趾[43,44]。并指/趾的存在情况和程度不一。患者还常存在骨骼异常(如，肘部的桡肱骨结合)、CNS异常(如脑积水)和胃肠道异常(如肛门闭锁)[44]。

临床亚型—Pfeiffer综合征分为3种亚型。该分类有助于预测心智障碍和生存的预后。

型Pfeiffer综合征的典型表型为对称性双侧冠状缝早闭、不同程度的并指/趾、宽拇指和宽拇趾。智力正常或接近正常，大多数患者能活到成年，不过这种综合征罕见，几乎没有随访数据[44]。本病通常为常染色体显性遗传，但也有散发病例。

2型和3型的表型更严重。除了通常的双侧冠状缝早闭，还常累及其他多个骨缝。2型和3型的临床特征和结局相似，但三叶草状头颅畸形[45]仅见于2型患者，凭此可进行区分。

2型Pfeiffer综合征的特征还包括重度眼球突出、肘关节强直、宽拇指和宽拇趾，以及内脏异常[44]。CNS严重受累，大多表现为脑积水，预后差，常早期死亡[46]。到目前为止，所有经证实的2型病例都为散发性。

3型Pfeiffer综合征与2型相似，但不存在三叶草状头颅畸形。患者有重度眼球突出，常有明显较短的前颅底。重度神经系统缺陷较常见，患者通常早期死亡[46]。与2型Pfeiffer综合征一样，所有经证实的3型病例都为散发性。

手术治疗—轻度Pfeiffer综合征可通过额眶和LeFortⅢ型前移术得到有效治疗。重度病例常需要广泛性手术松解，以及脑室腹腔分流术治疗脑积水。

Carpenter综合征

Carpenter综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，又称尖头多指(趾)并指(趾)畸形Ⅱ型(MIM#)[47]。该病与RAB23(RAS相关蛋白)基因突变有关，RAB23是一种参与细胞内膜运输调控的三磷酸鸟苷水解酶(GTP酶)[48,49]。

Carpenter综合征患者有短头畸形，并伴有冠状缝、矢状缝和人字缝早闭[50]。眶上嵴浅、鼻梁扁平、外眦向外侧移位伴或不伴内眦赘皮。其他颅面特征包括：发育不全的下颌骨和/或上颌骨、低位畸形耳，以及狭窄高拱腭。

Carpenter综合征患者通常也存在轴前多指/趾畸形(桡/胫侧多余指/趾)。常见表现包括：短指(手指短)伴指侧弯(手指弯曲)、部分并指/趾，以及屈曲指/趾(永久屈曲的指/趾)。

Carpenter综合征患者常有心血管异常。高达50%的患者有室间隔或房间隔缺损、动脉导管未闭、肺动脉口狭窄、法洛四联症或大动脉转位[50]。性腺功能减退和脐膨出也与Carpenter综合征相关。此外，患者往往肥胖和存在中度心智障碍。

标准手术治疗包括早期进行额眶前移术松解早闭的颅缝[5]。

Saethre-Chotzen综合征

Saethre-Chotzen综合征，也称尖头并指(趾)畸形Ⅲ型(MIM#)，是一种常染色体显性遗传病[52]。现已发现许多患者存在TWIST基因突变，该基因位于染色体7p2.，编码一种碱性螺旋-环-螺旋转录调节因子[53,54]。

FGFR2基因突变也有报道[6]。TWIST基因编码一种负责颅神经管形成过程中间充质细胞发育的碱性转录因子[55,56]。一项研究使用TWIST基因突变的颅盖骨成骨细胞，与对照相比，骨钙素基因表达减少，骨形成增加[57]。

TWIST基因缺陷也与FGFR2基因突变有关，这为发育过程中TWIST和FGFR基因相互作用提供了支持性证据。从宏观上看，这些细胞改变可能导致颅骨过早骨化。

Saethre-Chotzen综合征患者通常有冠状缝、人字缝和/或额缝早闭(图和影像)。

典型的面部特征包括塔形额(尖头)、低发际线、面部不对称伴鼻中隔偏曲，以及上睑下垂[58,59]。皮肤性并指/趾常有发生，通常为部分性，累及第2与第3指和/或第3与第4趾[44]。大多数患者智力正常。

颅缝早闭通常轻微，仅需要单纯性外科松解术。但重度患者可能需要颅骨重塑。

总结

●Apert综合征[尖头并指(趾)畸形Ⅰ型]的颅面特征包括：双侧冠状缝早闭、上颌发育不全、突眼伴眼眶水平轴线的外侧向下倾斜、眶距增宽、低位耳和高拱腭。其他特征可能包括智力障碍、斜视、听力损失、重度痤疮和并指/趾。(参见上文‘Apert综合征’)

●Crouzon综合征(颅面骨发育不全Ⅰ型)的颅面特征包括双侧冠状缝早闭、眼球突出和面中部发育不全。手和智力通常正常。(参见上文‘Crouzon综合征’)

●Pfeiffer综合征[尖头并指(趾)畸形Ⅴ型]的颅面特征包括不同程度的颅缝早闭、面中部发育不全和眼球突出。并指/趾的存在情况和程度不一。其他表现可能包括宽拇指和宽拇趾、桡肱骨结合、脑积水和肛门闭锁。型表现轻微；2型和3型具有严重神经系统缺陷，导致早逝。(参见上文‘Pfeiffer综合征’)

●Carpenter综合征[尖头多指(趾)并指(趾)畸形Ⅱ型]的颅面特征包括：冠状缝、矢状缝和人字缝早闭；眶上嵴浅；鼻梁扁平；外眦向外侧移位；下颌骨和/或上颌骨发育不全；低位畸形耳；狭窄高拱腭。其他特征可能包括指/趾异常(多指/趾、短指/趾、指/趾弯曲、指/趾永久性屈曲)、心血管异常、性腺功能减退、脐膨出和肥胖。(参见上文‘Carpenter综合征’)

●Saethre-Chotzen综合征[尖头并指(趾)畸形Ⅲ型]的颅面特征包括冠状缝、人字缝和/或额缝早闭(图和影像)，塔形额(尖头)，低发际线，面部不对称伴鼻中隔偏曲，以及上睑下垂。许多患者常有部分并指(趾)畸形。(参见上文‘Saethre-Chotzen综合征’)

Craniosynostosissyndromes

Author:

HelenVFirth,DM,FRCP,DCH

SectionEditor:

LeonardEWeisman,MD

DeputyEditor:

ElizabethTePas,MD,MS

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