周一黑咖汇第三期BRAFV突

疫情时刻，学术不停，中国医学论坛报特别邀请黑色素瘤领域专家学者，推出专题，通过解读前沿文献的方式，以期促进我国黑色素瘤规范化诊疗。

今天特邀解医院冯慧晶教授，点评专家医院王锋教授，梳理BRAFV突变黑色素瘤患者的辅助治疗进展。

解读专家

点评专家

在我国，BRAF突变的黑色素瘤患者占比为20%~25%，从分型来看，皮肤型患者BRAF突变比例较高。

通过整理近几年相关临床研究，本文归纳总结了可切除的BRAF突变黑色素瘤患者术后辅助治疗的选择，以期为该类患者的临床治疗提供依据。

CheckMate研究

文献一：AdjuvantNivolumabversusIpilimumabinResectedStageIIIorIVMelanoma.NEnglJMed.;(19):‐.

该研究是一项III期随机、双盲研究，比较了纳武利尤单抗与ipilimumab用于IIIB/C期或IV期黑色素瘤完全切除术后辅助治疗的疗效。入组患者1：1随机分组接受纳武利尤单抗或ipilimumab治疗。患者最多接受1年治疗，研究的主要终点为无复发生存期。

年《新英格兰医学杂志》（NEnglJMed）公布了该研究的结果[1]，纳武利尤单抗达到了主要研究终点。在至少18个月的随访中，纳武利尤单抗组的12个月无复发生存率为70.5%，ipilimumab组为60.8%（HR0.65，97.56%CI：0.51-0.83；P＜0.）。基于这项研究，美国食品药物管理局（FDA）于年12月批准了PD-1抑制剂纳武利尤单抗用于IIIB、IIIC或IV期完全切除的皮肤黑色素瘤患者术后的单药辅助治疗。

随后，在年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会又更新了该研究的3年数据[2]。纳武利尤单抗治疗组的3年无复发生存率较ipilimumab提高了13%（58%对45%，HR0.68；P＜0.），并且在BRAF基因突变型和野生型，PD-L1高表达及低表达等各个亚组中，都看到了纳武利尤单抗的生存获益。

KEYNOTE-研究

文献二：AdjuvantPembrolizumabversusPlaceboinResectedStageIIIMelanoma.NEnglJMed.;(19):‐.

该研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究[3]，纳入完全切除的III期患者（包括IIIA、IIIB、IIIC淋巴结转移1-3个以及IIIC淋巴结转移≥4个），试验组接受帕博利珠单抗辅助治疗，对照组安慰剂以相同的治疗频率给药。

结果提示帕博利珠单抗组1年无复发生存率为75.4%，安慰剂组为61%，无复发风险下降43%。而且，不论BRAFV为突变型或野生型，帕博利珠单抗辅助治疗1年能显著延长患者的无复发生存期。基于该研究结果，帕博利珠单抗已获得FDA批准用于完全切除后淋巴结转移黑色素瘤患者的术后辅助治疗。

BRIM-8研究

文献三：Adjuvantvemurafenibinresected,BRAFVmutation-positivemelanoma(BRIM8):arandomised,double-blind,placebo-controlled,multicentre,phase3trial[publishedcorrectionappearsinLancetOncol.Apr;19(4):e].LancetOncol.;19(4):‐.

BRIM8研究为国际双盲安慰剂对照Ⅲ期临床研究[4]，纳入组织学确诊的ⅡC-ⅢA-ⅢB期(队列1)或ⅢC期(队列2)BRAFV突变的完全切除的黑色素瘤患者。按1:1比例随机分组分别接受口服维莫非尼mgbid辅助治疗或安慰剂治疗1年。队列1中，维莫非尼组和对照组无病生存期分别为未达到和36.9个月，维莫非尼可降低46%的复发转移风险；但在队列2中，维莫非尼组和对照组的无病生存期分别为23.1个月和15.4个月，未观察到明显获益。

因此，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐维莫非尼用于IIC-IIIB期完全切除BRAFV突变患者的术后辅助治疗。同时，该研究揭示维莫非尼组和对照组3~4级不良反应发生率分别为57%和15%，维莫非尼组最常见不良反应为角化棘皮瘤(10%)、关节痛(7%)、鳞癌(7%)、皮疹(6%)和谷丙转氨酶升高(6%)。维莫非尼组和对照组严重不良反应发生率分别为16%和10%，最严重不良反应为基底细胞癌，两组发生率均为3%。

文献四：LongerFollow-UpConfirmsRelapse-FreeSurvivalBenefitWithAdjuvantDabrafenibPlusTrametinibinPatientsWithResectedBRAFV-MutantStageIIIMelanoma.JClinOncol.;36(35):‐.

COMBI-AD研究[5]是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在比较达拉非尼(D)+曲美替尼（T）联合疗法与安慰剂用于术后辅助治疗的疗效和安全性。入组人群为完全手术切除后的ⅢA~ⅢC期（AJCC7th），携带BRAFVE或BRAFVK突变的皮肤黑色素瘤患者。

研究中位随访2.8年的数据显示，与安慰剂组相比，D+T联合治疗组患者的疾病复发或死亡风险显著降低53%（中位无复发生存：NR对16.6个月，HR0.47，95%CI：0.39-0.58，P＜0.）；安慰剂组的3年、4年无复发生存率分别为40%和38%，D+T联合治疗组3年、4年无复发生存率分别为59%和54%。D+T联合治疗组所有患者亚组均表现出了无复发生存治疗获益。因此，NCCN指南（I类证据）推荐其用于BRAFVE/K突变黑色素瘤术后治疗。

BRAFV突变占黑色素瘤所有病理亚型的25%，其治疗及预后越来越受到学者们的