肥胖的病因

肥胖是一个受环境影响并且被多基因调控的复杂疾病。根据发病机制，可以划分为两种类型，即罕见因素引发的肥胖和普通肥胖。少于5％的肥胖由罕见因素引起，这些罕见的因素包括促肥胖药物作用，内分泌异常或单基因突变等；剩余的95％的肥胖属于普通肥胖，由多基因影响的能量摄入或支出的异常造成，并且与环境（生活方式）有密切关系，这种类型的肥胖又被称为生活方式相关的肥胖（lifestyle-relatedobesity）。

一、普通肥胖

普通肥胖受到多种基因的调控，并且与环境因素密切相关，是遗传和环境两个因素相互作用的结果。大多数的学者认为过量的能量摄入和静止型的生活方式是导致这类肥胖的主要原因[1]。环境因素是导致近几十年来人类肥胖全球大规模传播的主要原因。

一个生活环境相似的群体中个体间的肥胖差异由个体不同的肥胖易感性造成的。个体间不同的肥胖易感性主要由遗传因素决定。判断肥胖现象是由环境因素还是遗传因素引起的，要具体问题具体分析。

家系研究为确定个体间肥胖差异中环境和遗传因素所占的比例提供了有用信息。Maes等的研究表明，个体间的BMI差异具有较高的遗传因素，并且大多数个体肥胖差异是由于遗传因素引起的，遗传因素贡献BMI的差异方差（R2）的50％至90％[2]。此外，BMI指数在同卵和异卵双胞胎之间的相关性都随年龄下降[3]，表明BMI的遗传力也随着年龄的增长而下降。环境对BMI贡献了剩余的10-50%的差异方差。环境因素可以进一步被区分为”共享因素”(同胞间的共性)和”非共享”因素(个体间差异)。

出人意料的是,几个大群体研究均发现，非共享因素贡献了BMI方差的大约20%，而共享因素的贡献为0[2-4]。此外，在遗传和环境因素对BMI影响的长时期研究发现了共享环境因素的缺失[5]，并且被针对双胞胎少年的研究[6]所佐证。这似乎和”家庭环境是形成长期的饮食模式和锻炼模式的重要因素”这一大众观点不一致。

1、遗传因素

遗传因素是导致个体间肥胖差异的关键因素。虽然，人们很早就发现了一些具有肥胖表型的遗传疾病，并且到目前为止发现了超过30种肥胖符合孟德尔遗传规律。例如，典型症状为身材矮小，性腺功能减退，精神发育迟缓，肌肉张力低下和早发性肥胖的普拉德-威利综合症（Prader-Willisyndrome）等。但是，绝大多数的肥胖（即普通肥胖）的易感性不符合“单基因遗传”模式，而是符合“多基因遗传”模式，即由许多相对作用较小的微效基因共同作用产生。遗传因素通过作用于人体能量摄入和支出的众多微效基因来影响巨大多数肥胖（普通肥胖）的发生。

1.1、能量摄入受遗传因素影响

大量基于自我饮食记录的家系研究表明，常量营养素及总能量的摄入在夫妻之间相关性均高于父母与子女之间[7-10]，暗示环境因素对行为的影响大于遗传因素。早期基于自我饮食记录的研究和实验室条件下的研究表明，同卵双胞胎之间的能量摄入相关性显著高于异卵双胞胎之[11]，表明了遗传也是能量摄入的重要调控因素。

年，deCastro对双胞胎饮食行为进行的复杂遗传学分析表明，遗传因素通过影响人类对高能量密度食物的选择、对食物的克制以及一次进食的总能量含量来发挥对能量摄入的调控，并且遗传因素和环境因素的对能量摄入的影响力大小相同[12,13]。此外，遗传因素也会显著影响共同进餐的人数[13]，而进餐人数（环境因素）与个体一餐的食物消耗量显著正相关。诸如此类，遗传因素作用于环境因素进一步促进了能量的摄入。目前，已经确认的影响食欲和食物摄入的候选基因，包括编码调控饮食的中枢神经递质的基因，如黑皮色素-4受体(melanocortin-4receptor,MC4-R)等。

1.2、能量消耗受遗传因素影响

降低能量消耗在引发人类肥胖中的重要性，以及能量消耗受遗传因素影响的程度，一直以来都存在争议。部分原因在于能量消耗测定的精确性和可重复性的技术难题没有解决。同时，也由于进行这种研究的周期很长和并且缺乏合适的统计方法。虽然，肥胖往往伴随着能量消耗的增加，因为瘦素随脂肪比例增加。但是，相对的能量消耗的降低可能是肥胖的发生的原因，一些证据表明这种降低可能部分由遗传因素决定。但是这种观点还具有一定的争议。

Ravussin等在匹马印第安人群体长达4年的研究中发现，低的日常能量消耗（totalenergyexpenditure，TEE)意味着更大体重的增加，TEE最低的受试者体重增加的最多[14]。此外，他们还发现，TEE值在家族之间广泛变化，但是，在家族内高度保守，暗示了遗传是影响TEE的重要因素[14]。Roberts等人对一岁婴儿的研究也显示，降低能量代谢是对诱发肥胖的因素。一岁后超重的婴儿在三月龄时双标水测量的TEE要比那些体重保持正常的同龄个体低20％;同时,他们还发现大多数超重婴儿由肥胖母亲生育，这再次证明了肥胖与遗传因素相关[15]。此外，Tataranni等发现，在一组非糖尿病的皮马印第安人中，用体型修正过的个体静息代谢率差异（RMR）与其之后4.7年的体重增加负相关[16]。然而，Goran等的研究表明，儿童的体重增加与多种能量消耗因素完全不相关[17]。

研究减肥成功者的早期研究显示，减肥成功者的TEE比从未肥胖过的正常人体低[18]。值得注意的是，这种TEE的缺陷没有在更加严格的双氧水标记分析中发现[19]。正如上面叙述的，能量吸收的差异，可能通过遗传不同的能量消耗水平来弥补或者克服。Goran等[17]和Tataranni等[16]的研究暗示，个体可能通过过量饮食来弥补运动造成的能量消耗增加，但是这种补偿作用对RMR的差异效果不明显。相反，动物研究暗示，RMR的多态性与后续的体重增加没有联系[20]。Westerterp的研究提示，经过一期数个月的半马拉孙运动，个体适度的体重变化仅仅有代偿性的食物摄入增加引起[21]；但是，文献综述暗示，能量摄入的变化不会补偿急性运动造成的能量消耗增加[22]。

影响能量消耗的肥胖易感候选基因理论上应该包括所有产热过程相关的组件。如表达于腹部脂肪组织和骨骼肌中，介导哺乳动物棕色脂肪组织（brownadiposetissue,BAT)中儿茶酚胺产热效果和交感神经兴奋的β3肾上腺素能受体基因。其他可能的候选基因包括瘦素-中枢神经系统通路的相关基因，这个通路在啮齿动物中限制食物摄入同时刺激交感神经信号流向产热组织，影响能量代谢。个体之间活性水平的不同可能是影响个体肥胖易感性的一个重要因素。近期的研究暗示，身体活动的习惯性具有很强的遗传因素[23]，也许这也是有助于产生肥胖的遗传易感性。

“非运动”活动的能量消耗，包括坐立不安、潜意识的和自发的肌肉活动，例如维持姿势的能量等，被称为“非运动产热活性”（non-exerciseactivitythermogenesis,NEAT）。NEAT可能具有遗传的因素，但也取决于年龄和职业；它在个体之间存在很大的差异，可能占到个体间总日常能量消耗的差异高达千卡（1.3兆焦耳）。一些研究报告显示，在过量饮食的实验条件下，不能增加NEAT的受试者，体重增加更多[24]。然而，其他的研究没有观察到这种效果[25]。总体来说，NEAT可能是一个影响肥胖易感性的重要因素，但是它真正的意义还有待进一步研究。

1.3肥胖易感基因的起源

明确了肥胖受遗传因素调控后，科学家一直在试图找出肥胖易感基因的来源。目前，人们普遍认为人类的肥胖易感基因来源于人类的进化过程。关于肥胖易感基因的起源一直存在争议，比较有影响力的是“节俭基因”假说和“捕食逃脱”假说。

1.3.1“节俭基因”假说

20世纪60年代初，Nee最早提出的节俭基因假说。该假说认为，在长期的食物供给不稳定的历史过程中，拥有鼓励收集食物和储存多余能量为脂肪的基因的个体能够在饥荒中存活下来[26]。这些有利的“节俭基因”在几千个时代被正向选择，一直持续到了富裕的现代社会，现代社会持续供应的充足食物，进一步促进了脂肪的沉积，进而产生了肥胖。虽然肥胖会缩短人的生命长度，但是由于大多数的胖人都活到甚至超过了繁殖后代的年龄，所以，这些节俭基因在目前的环境中并没有受到逆向选择，进而造成了肥胖的蔓延。

“节俭基因”假说主导了学术界50多年，但是最近受到了质疑[27-29]。主要的质疑点是，大饥荒是在组织农业传播之后的相对较近的时期才出现，并且是非常罕见的事件，在大多数群体中每年才发生一次，而且由此造成的死亡人数并不多。因此，大饥荒不具备足够的选择强度或者选择时间，导致群体普遍获得节俭基因。此外，如来自喀麦隆的现代狩猎采集者!kungsan部落在饥荒发生的间隙时间段没有变肥胖[29]。

并且，BMI在现代人群中的分布规律表明，尽管处在肥胖发生的环境，一部分人群依然保持了瘦的体型[30,31]，这又引出了另一个质疑点，为什么在激烈的“节俭基因”阳性选择为什么没有在这些人身上发生呢？

1.3.2“捕食逃脱”假说

年Speakman提出了一个更加激进的假说，即“捕食逃脱”假说。该假说认为，体重介于引发饿死风险的最低值和引发被天敌捕杀风险的最大值之间是原始人可以存活下来的必需条件。即，在远古时代，原始人类如南方古猿（2-6万年前）生活在大型食肉动物横行的环境中，超重的原始人极有可能被食肉动物捕杀，而不能存活，只有体重较轻的个体可以存活下来。随着社会的发展，火和武器的出现使人类解除了天敌的威胁，因此对体重上限的选择压力就不再存在了，体重随遗传漂变而发生变化。数学模型分析支持了该假说，预测结果显示，现代人群体经过万年的遗传漂变后BMI分布状况，与今日美国人群体BMI分布相近[29]。

1.4、肥胖易感基因的研究方法

借助于小鼠和人基因组测序结果，科学家开发了多种用来寻找肥胖的易感基因的研究方法，主要包括数量两大类，即遗传标记分析和表达谱分析。

遗传标记分析主要包括两种手段，即数量性状位点（quantitativetraitlocus,QTL）作图和单核苷酸多态性（Singlenucleotidepolymorphism,SNP）分析。

QTL作图的原理是，在考虑到父母和其他亲属的表型和基因型的情况下，将个体表型和基因型进行统计关联分析。在动物中，通常通过近交产生肥胖品系和瘦品系，然后，两系间相互交配产生F1群体，再通过F1群体内杂交产生性状（肥胖）分离的F2群体。利用遍布于F2群体基因组的标记，确定基因组中的特定片段是来自肥胖品系还是瘦品系，进而推断出与肥胖相关基因所在的基因组位置。利用该方法，在小鼠体中鉴定出了许多与肥胖相关的基因组区域[32]。人类的QTL研究相对复杂，因为按照实验设计进行定向交配不适用于人类，QTL作图找到了不同的QTL可能涉及到人类肥胖易感性[33]。QTL的区域大小由所使用的标记密度决定，一个QTL可能包括数百个基因，因此需要借助已有的生化知识或者基因组注释结果来帮助选择候选基因。筛选出的候选基因，往往是一些编码能量平衡调控因子的基因，或在小鼠和人基因组中被注释过的区域[34,35]，如位于人1号染色体（1p31）编码瘦素受体（leptinreceptor,LEPR）的基因等；而一些未知的重要基因很可能会被忽略。

与QTL相比，SNP分析是一个更加科学和高效的方法，该方法直接将基因组中的SNP位点与表型性状进行关联分析。因此，该方法鉴定出的是与肥胖多态直接相关的基因位点，而不再是区域广大的QTL。但是该方法的缺点在于工作量巨大，人体具有大约30亿个碱基，多万个SNP位点，一次鉴定这些位点与肥胖的关系，需要用到具有个胖人和个瘦人的群体，并且进行多万次基因分型反应。幸运的是这些工作可以被简化，因为研究表明，相邻的SNP位点倾向于连锁遗传。目前，SNP位点之间的相互关系已经被HAPMAP协会解释清楚（年），利用50万个SNP位点就可以进行相当全面的全基因组关联研究（genome-wideassociationstudy,GWAS）。利用整合了这些SNP位点的“芯片”，一次性完成一个样本的50万个SNP位点分析。已经完成的全基因组关联分析，找到了一些与肥胖相关的SNP位点，如位于胰岛素诱导基因2(insulin-inducedgene2,INSIG-2)编码区的SNP位点[36]和位于GAD2（编码谷氨酸脱羧酶的亚型，产生GABA）编码区的SNP位点[37]。此外，年，分析个二型糖尿病和个正常个体的GWAS研究发现，位于FTO基因区域的一个SNP位点肥胖显著相关，并且随后在总共包括39,个样本的13个不同群体中的也得到了一致的结果[38]。该SNP位点位于FTO基因的一个内含子中，并且与其它的9个SNP连锁[38]。因此，也可能真正的肥胖易感基因是它的一个相邻基因。利用SNP寻找候选基因的缺陷在于，找到的候选基因在能量平衡调控中的作用是未知的。虽然我们对个体遗传易感性的认识在不断增加，但是大多数利用连锁分析获得的候选基因，如INSIG-2,GAD-2和FTO，与能量代谢之间的关系依然未知。

表达谱分析是另一种寻找肥胖易感基因的方法，遗传物质DNA通过中心法则发挥生物学功能。因此，转录组和蛋白组分析都属于表达谱分析。表达谱分析利用肥胖和正常个体中能量代谢和脂肪形成器官或组织中基因表达的差异直接筛选出候选基因，优势在于，找到的候选基因都是实体基因，结合功能研究可以筛选出直接影响肥胖形成的机理。缺点在于，人体涉及到能量代谢和脂肪形成的器官众多，包括脂肪组织、肝脏组织、骨骼肌等等，利用这种方法寻找全部候选基因工作量大。目前，转录组分析主要借助于cDNA芯片、solex测序等试验手段，蛋白组分析则主要借助于蛋白质芯片、双向电泳和质谱测序等技术手段。目前表达谱分析结合功能验证筛选出了大量与肥胖发生相关的基因，并且成功的构建出了以PPARγ和C/EBPα为核心的脂肪细胞分化调控网络[39]。

图1.生物遗传的中心法则

2、环境因素

环境因素是影响肥胖形成的另一个重要因素，也是导致了近几十年的肥胖蔓延的原因。多种环境因素可以通过影响人类消费食物和体力活动的行为模式，影响人体的能量摄入和支出，进而影响到肥胖的形成。这些环境因素包括配偶选择、社会接触、食物属性、饮食环境和生活条件等

2.1配偶选择

俗话说“人以类聚”，人们选择伴侣的时候往往会考虑到伴侣的身高、种族、宗教和社会阶层等状况。最近的研究表明，选择伴侣的时候，很多人也会考虑对方的肥胖，并且超重的人倾向于找超重的人作为结婚对象[40,41]。这种现象又会进一步通过作用于遗传因素，加速肥胖的传播。

此外，随着社会的发展，现在人们变胖的时间变得更早，而结婚和生孩子的时间变得更晚，使肥胖的人们找到一个同样肥胖的伴侣更加的容易，导致配偶选择对肥胖的传播作用进一步增加。

2.2社会接触

社会接触在传播肥胖的中发挥重要作用。弗雷明汉心脏病研究报告显示，社会交往是促进肥胖的传播的一个重要因素。作图分析研究社区内肥胖的变化模式显示，肥胖以集群的方式发展，并且肥胖可以通过社会网络进行传播[42]；与胖人具有亲密的朋友关系和家庭关系的个体变胖的概率增加40–60%[42]，相比之下，而非亲密接触的邻居关系对肥胖的传播没有影响。

2.3影响能量摄入的环境因素

人类的饮食行为受到包括食物属性和社会环境在内等许多环境因素的影响(表1)。这些因素影响人类对食物摄取。

表1环境因素对人类饮食行为的影响

环境因素

对能量摄入的影响

食物属性

高能量密度

增加能量摄入

大分量

增加能量摄入

多种类

增加能量摄入

社会环境

多人以前进餐

根据人数成比例增加

在外面吃饭

增加能量摄入

吃零食

增加能量摄入

食物属性

人类的进食量恒定，在进食量不减少的情况下，脂肪含量增加提高食物的能量密度，导致能量摄入增加，促进体重增加[43,44]。相反，通过在食物中增加水或者空气降低食物的能量密度，也不会引发任何代偿性暴食，体重将会降低[45,46]。一些研究显示膳食能量密度和BMI直接相关[47,48]，另一些研究报道则显示两者之间没有直接关系[12,49]。个体食物摄取连续调查发现，肥胖受试个体的饮食能量密度(1.95kcal/g)显著高于瘦的受试者(1.87kcal/g)[50]。

在美国，从20世纪70年代开始食物的能量密度稳步上升；饮食能量密度看起来完全由环境决定[12,13]，这有可能导致了肥胖的蔓延。虽然，素食等能量密度低饮食对能量摄入的影响较小，但是它具有一个累加效应。一个研究素食和体重状况之间的关系的综述发现，45对素食和非素食者中43对中均显示素食者的BMI对非素食者更低，并且两者之间平均的体重差异是5.4kg，这与从20世纪70年代到0年，随着肥胖的蔓延而增长美国人口平均体重相当[51]。体重差异的原因是明显的，因为，他们的饮食不含有脂肪，所以素食消费的卡路里比非素食少，因此素食者的饮食能量密度比杂食者要低，而纤维素则比杂食者高。饮食的分量也与总的能量摄入相关。增加套餐哪怕是包装的规格，都会导致能量消费的增加，一餐可以增加高达50%的能量消费[52-54]。无论是在一次性[55]还是连续多次增加膳食品种都会导致受试者消费的食物能量增加[56]。改变饮食对长时期食物摄取的作用还不清楚，但是BMI高的人比瘦人的饮食种类更多。

社会环境

多种饮食环境，特别是社会设施，也对能量摄入有影响。一个人一餐的进食量与共同进餐的人数成比例增加，增加受试者摄入的能量最多一餐可达kcal(1.6MJ)，并且这种促进效果是明显的，当同时进餐的是朋友而不是陌生人的时候这种促进效果会加强，受试者会吃的更多[57]。社会设施可以导致更高的能量消费，人们在外面总是比在家里吃的多[58]。然而，还没有明显的证据表明，社会设施与促进BMI增长相关。

在过去的30年，在美国和一些其他国家，在家外面吃饭，特别是在快餐店吃饭的人的数量呈现增长的趋势。从-年开始，在家外面吃饭的变化已经造成了美国人能量摄入净增长近kcal每天（1.2MJ/day）。这种效果可能是由于社会设施、食物种类多样化以及高的食物能量密度和套餐体积变大的综合作用有关，在许多快餐店，一份食物往往含有超过kcal(4.3MJ)的能量[59]。

定期外出就餐（至少每周两次）与日常能量摄入平均增加kcal(1.7MJ)相关[58]。经常在外面吃饭的人比主要在家里吃饭的人的BMI高也就不令人惊奇了。不吃早餐和在正餐之间吃零食也与体重的增加有关[60]。

就本身而言，不吃早饭，并不会造成一天之内的代偿性能量获取增加，一天的能量吸收要降低大约kcal[61]。但是恐怕不吃早餐是哪些超重的人试图减肥的早期所常用的伎俩，但是出人意料的是，不吃早餐的人BMI更高[62,63]。至少在实验室条件下，零食不能代偿性的减少30min后的正餐能量摄入[64]，因此，可能会导致体重的增加。一些早期的流行病学研究显示，高频率的进食与低的BMI相关，但是现在关于肥胖的报道（特别是零食引发的肥胖）显示，这一结论不正确[65]。自我饮食报告经过高标准的误差排除后，进食频率和总的进食量与和BMI之间存在明显的相关性。经过严格验证后的数据显示，进食的次数，包括吃零食，与日常能量摄入和BMI都是正相关的[66,67]。虽然吃零食量与BMI之间不相关，但是总的进食次数与BMI之间存在相关性[68]。

电视、电脑也从另一个角度促进了人类能量摄入。观看电视也会通过多个途径增加能量摄入，包括看电视时消费高糖饮料[69]和快餐[70]，观看商业食品广告能够增加进食[71,72]。最后，看电视还可能让人忽略身体正常情况下产生的终止进食（即饱腹）信号[72]。

2.4影响能量消耗的环境因素

能量消耗是环境因素作用于肥胖形成的另一个节点。影响能量消耗最大的因素是体力活动，久坐的人和经常活动的人二者之间每天的能量消耗差异可以达到数百千卡。机械设备的普及，交通方式改变以及城市化这些环境因素是导致人类日常体力活动减少的重要原因。国内一项研究表明，城市化导致每日能量支出减少-kcal，而以车代步则使能量支出减少量又增加kcal[27]。肥胖症的发病率随着城市化建设的发展越来越高，此外，社交活动增加，锻炼时间减少和在家用餐时间减少也都是可能的影响因素。

电视、录像和电脑游戏的普及传播也是引发人类体力活动降低的一个因素。许多研究电视对体重影响的表明，观看的时间与人（特别是孩子）的BMI正相关[73,74]；也存在其他的一些研究显示，二者之间相关性不强甚至不相关[75,76]。然而，观看电视的对体重的影响是复杂的，不能仅仅解释为体力活动的减少[75,76]；它也会导致人体的日常能量摄入量的增加[72]。

二、特殊肥胖

特殊肥胖仅仅占肥胖比例的5%不到，它由一些罕见的因素比如，药物、内分泌紊乱和主效基因突变造成。

2.1药物使用

2.1.1糖皮质激素

在长时间高剂量给药的情况下，糖皮质激素往往引起体重的增加。这种体重增加主要由脂肪组织量增加导致，并且伴随盐皮质激素活性增强引起的水钠潴留。糖皮质激引发肥胖的原因是多因素的。促进食欲是糖皮质激素引发肥胖的一个原因，特别是在高剂量的条件下，糖皮质激素可通过抑制下丘脑室旁核抑制食欲的CRF神经元，刺激下丘脑弓状核的促进食欲的NPY神经元来促进食欲增加。导致多种组织中解偶联蛋白表达量的下降，进而引起能量消耗的减少，是糖皮质激素引发肥胖的另一个原因。此外，在内脏脂肪组织中，糖皮质激素可刺激前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞，导致内脏脂肪的选择性扩张，引起向心性肥胖。

2.1.2降糖药

胰岛素，特别是密集治疗的情况下，可引起1型和2行糖尿病患者的体重增加。1型糖尿病可以部分解释为对起先由于胰岛素缺乏而引发的代谢异常进行的修正，伴随者为了减少由于尿糖而引发的身体能量丢失（每天高达数百kcal）而进行的体内脂肪和蛋白质的储存。胰岛素治疗必然引发的高胰岛素血症，也会促进脂肪生成和脂肪的积累，并且引发低血糖，而低血糖诱发饥饿感，如果反复发作，可以显著促进进食。

磺酰脲类药物（Sulphonylureas）和格列奈类似物（meglitinideanalogues），它是胰岛素促分泌素，作用机制和胰岛素类似。噻唑烷二酮（Thiazolidinediones）通过促进皮下脂肪的沉积引发肥胖，PPARγ活化促进皮下脂肪组织中前脂肪细胞的分化。这些药物也会引发钠和水的潴留，有时会出现临床水肿，重要的是，这些药物可能引诱发心脏衰竭。

相比之下，增强或模拟GLP-1（胰岛素促分泌那也诱导饱腹感）的作用药物如依克那肽（exenatide）不太可能增加体内脂肪含量。二甲双胍（Metformin）不会导致体重增加。

2.1.3精神药物

抗精神病药物能够引发体内脂肪和体重的显著增长，并且可能持续数个月达到平台期。引发肥胖抗精神病药物成分有，某些“非典型”（第二代）抗精神病药，如olanzepine和氯氮平（clozapine），以及典型的抗精神病药包括氯丙嗪（chlorpromazine），硫利达嗪（thioridazine）和氟哌啶醇（haloperidol）。它们作用的可能机制包括，通过阻断血清厌食素（anorexigenicserotonin）、多巴胺（dopamine）和组胺受体（histaminereceptors）增加食欲，以及通过镇静作用减少体力活动。

2.1.4抗抑郁药

三环类抗抑郁药（Tricyclicantidepressants）如阿米替林（amitriptyline）和丙咪嗪（imipramine）可引起轻度饮食过量和能量消耗的减少，从而导致体重增加。相比之下，最多选择的五羟色胺再摄取抑制剂（serotoninreuptakeinhibitors,SSRIs）不会导致体重增加，这可能因为他们增加血清素抑制食欲作用的核心功能占了主导地位。

2.1.5抗癫痫药

一些广泛使用的药物，尤其是卡马西平（carbamazepine）和加巴喷丁（gabapentin），主要通过增大食欲，可以在几个月内让体重增加达到15千克。相比之下，托吡酯（topiramate）可诱导显著的体重降低，但其副作用妨碍其用于治疗肥胖症。

2.1.6β-肾上腺素能受体阻滞剂

非选择性肾上腺素能β受体阻滞剂，如心得安（propranolol）可以引起温和但持续的体重增加，原因在于可能通过抑制交感神经介导的产热过程和降低体力活动造成的能量消耗减少。

2.1.7其他药物

孕激素的避孕药（Progestagencontraceptives）：如醋酸甲地孕酮（megestrolacetate）主要通过增加食欲，导致体重增加。激素替代疗法含孕激素也可以增加重量。

他莫昔芬（Tamoxifen），雌激素受体的部分激动剂，尽管它抑制食欲，但是通过未知途径导致体重增加。

抗组胺药（Antihistamines）：如扑尔敏（chlorpheniramine）刺激食欲，并且还可以通过它们的镇静功能减少体力活动；较新的非镇静性抗组胺药，例如氯雷他定（loratidine）和阿司咪唑（astemizole）几乎不导致体重增加。

赛庚啶（Cyproheptadine）和苯噻啶（pizotifen）：二者均通过刺激食欲（可能是由于抑制在中央羟色胺和组胺受体），进而造成中度的体重增加。氟桂利嗪（Flunarizine），用于预防偏头痛钙拮抗剂，促进食欲增加，在治疗的头几个月，引起剂量依赖性的体重增加。

环磷酰胺（Cyclophosphamide）和氟尿嘧啶（fluorouracil）：通过未知机制导致体重增加。

2.2内分泌紊乱

2.2.1甲状腺功能低下

由于基础代谢率（基础甲状腺激素水平对儿茶酚胺发挥其完整的热效应是必需的）下降和体力活动，甲状腺功能低下(Hypothyroidism)导致体重增加三分之二左右。然而，甲状腺功能低下导致的明显肥胖不常见。在群体范围内，仅仅小部分的BMI多态性归因于TSH的多态性，而且，即使明显的甲状腺功能低下也不会引起群体性体重增加。然而，甲状腺功能低下是相对普遍的，在大多数成年人群体中它总的流行率是大约4%，因此该因素也不能被完全忽略。甲状腺功能低下造成的肥胖，在甲状腺替换治疗开始时，体重开始减轻，但不明显。在儿童体内，当甲状腺功能低下，会导致体重的增加和身高增长的终止，甲状腺素替代治疗可以恢复身高增长。

2.2.2库欣综合征（Cushingsyndrome）

向心性肥胖是糖皮质激素过多的经典症状，无论是由于糖皮质激素治疗（目前为止最常见的原因），还是由于垂体腺瘤或异源性产生，或由肾上腺皮质肿瘤引发的皮质醇产生过剩导致的促肾上腺皮质激素分泌过多产生的糖皮质激素过多都可以引发向心性肥胖。导致肥胖的部分原因，一是因为促进进食（高的糖皮质激素水平可能抑制下丘脑的厌食CRF神经元），二是因为促进了前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞。其中第二个因素对腹部脂肪组织的沉积效果是明显，这也部分解释了产生典型的向心性肥胖的原因。成功的治疗库欣综合征或者撤除治疗性糖皮质激素，导致体重的降低，向心性肥胖的减少和满月脸的恢复。

2.2.3多囊卵巢综合征（Polycysticovariansyndrome,PCOS）

这与多达50%的肥胖相关，但是它们之间的具体关系还不明确。胰岛素抗性是常见的，经常伴有葡萄糖不耐受（glucoseintolerance）（包括高达10％的2型糖尿病患者）和特征性皮肤病变，黑棘皮病（acanthosisnigricans）。PCOS的高雄激素（androgen）水平可能引发了胰岛素抵抗和高胰岛素血症。

2.2.4全垂体机能减退

全垂体机能减退（Panhypopituitarism）和生长激素缺乏往往伴随着肥胖，这可能是由于生长激素的脂解作用丢失造成的。其他功能，特别是儿童期的生长停滞，可能是该类病症的主要临床表现。

2.2.5下丘脑病变，

尤其是那些破坏了腹内侧区（ventromedial）的病变，可引起严重的贪食而肥胖。这可能是由于弧形（结节漏斗部）核的POMC神经元丢失，这对介导瘦素的抑制食欲是至关重要的损失。通常引发病变的原因包括肿瘤（例如颅咽管瘤或侵袭性垂体腺瘤），浸润性肺结核，组织细胞增生症X（histiocytosisX），或者损害下垂体手术或放疗

胰岛素瘤（Insulinomas）可以通过低血糖引起的饥饿，诱导饮食过量，并最终导致体重增加，胰岛素瘤可能通过增强促胰岛素的蛋白合成作用使体内产生高浓度的循环胰岛素。

2.3单基因突变

到目前为止，人们一共发现了36种产生肥胖的符合孟德尔定律的遗传疾病。这些疾病大多数也涉及到身材矮小和智力低下。最常见的是15号染色体上的单个基因（或少数基因）突变产生的（具体的突变基因目前尚未确定）普拉德-威力综合症。但是总体来说，这类疾病是比较罕见的，在所有未经选择的成人肥胖中占不到1%。

啮齿动物的肥胖研究鉴定出了一些对能量代谢很重要的基因，如编码瘦素、瘦素受体和“agouti”蛋白的基因等(图2)。瘦素是一种脂肪起源的激素，通过作用于下丘脑和其他的中枢神经系统部位导致饮食减少和脂肪含量降低；瘦素基因突变（ob/ob）的小鼠，表现出贪吃和肥胖（伴随二型糖尿病）的表型[77]。瘦素受体突变的（db/db）小鼠和（fa/fa）大鼠也表现出来肥胖；瘦素受体介导中枢神经系统神经元识别和应答瘦素[78]。

在介导瘦素厌食过程中，发挥关键作用的是下丘脑弓状核携带瘦素受体、并表达阿黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC）的神经元。这些神经元通过释放POMC的衍生物α-MSH，再通过黑皮质素受体3和4（melanocortinreceptors3and4,MC4-RandMC3-R）抑制进食。黄色肥胖（AY）小鼠的肥胖是由于突变导致“agouti”蛋白广泛高水平表达造成的，“agouti”蛋白是α-MSH在识别黑皮质素受体时的内源拮抗剂。“agouti”蛋白在下丘脑过表达引发贪食和肥胖，同时，作为毛囊中α-MSH的拮抗剂，“agouti”蛋白过表达阻止黑色素的形成，进而产生黄色皮毛。

图2单基因突变引发肥胖的瘦素-中枢神经系统信号通路

瘦素基因突变引起的肥胖在人类中极其罕见，并且大多数的胖人体内的瘦素水平随脂肪含量成比例增加[79]。但是目前，也发现了少数极胖儿童体内无具功能活性的瘦素[80]。发生LEP功能缺失突变的小孩，断奶后不久就表现出难以满足的食欲和早发性的病态肥胖，并且伴随着胰岛素抵抗和性功能低下；这些病症可通过长时间使用合成人瘦素治疗得到逆转。瘦素受体（leptinreceptor，LEPR,同源于db）突变的人类家族，也表现出了早发性肥胖[81]。这些表明基础水平的瘦素是人类抑制食欲和阻止肥胖的必须条件。

影响中枢神经系统瘦素靶位点和其他能量平衡信号的突变也已被发现和人类肥胖相关，这些突变的人，往往在儿童早期就表现出肥胖，并且伴随着贪食。这类靶基因包括POMC（α-MSH的前体）基因[82,83]；将α-MSH从POMC上切割下来的激素原转化酶（prohormoneconvertase1，PC-1）基因和黑皮质激素受体4（melanocortinreceptor，MC4-R）基因[83,84]。其中MC4-R基因具有高度的多态性，并且多个常见突变可导致蛋白质功能丢失。MC4-R基因突变是已知的导致肥胖最常见的单基因缺陷因素，占了所有儿童期发作的病态肥胖中的5%以上[84]。其他基因突变则极其罕见，世界范围内，到目前为止仅仅大约发现了-个这样的病例[85-87]。胆囊收缩素1受体基因(CCKA)突变导致功能丢失也可引起肥胖，CCK1介导肠肽胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）的饱腹作用。

表2单基因突变引发的肥胖

突变基因

啮齿动物

人类同源基因

瘦素(Leptin)

ob/obmouse

LEP

瘦素受体(Leptinreceptor)

db/dbmouse,

fa/fa,cp/cprats

LEPR

Agouti

Aymouse

-

阿黑皮素原(Proopiomelanocortin)

-

POMC

激素原转化酶1(Prohormoneconvertase1)

-

PC-1

黑皮质激素受体3(Melanocortin-3receptor)

-

MC3-R

黑皮质激素受体4(Melanocortin-4receptor)

-

MC4-R

胆囊收缩素受体(CCK1Rreceptor)

OLETFrat

CCK1R

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