胰岛素自身免疫综合征伴Graves病1例

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胰岛素自身免疫综合征伴Graves病1例并文献复习

陈楚晖1,2，王维敏1,2，金洁雯1,2，倪文煜1,2，顾天伟1,2，毕艳1,2，朱大龙1,2

1.南京医科大学鼓楼临床医学院内分泌科；2.南京大医院内分泌科，南京

[摘要]本文报道1例南京大医院收治的胰岛素自身免疫综合征（insulinautoimmunesyndrome，IAS）患者的诊治经过。患者女，53岁，间断服用甲巯咪唑4个月后出现反复低血糖性昏迷，行糖耐量试验发现空腹及餐后胰岛素显著升高，胰岛素和C肽浓度呈分离现象。胰岛素自身抗体（insulinautoantibody，IAA）阳性，基因检测HLA-DRBI*阳性，诊断为IAS予泼尼松治疗并逐渐减量后病情好转。IAS为导致严重低血糖的罕见疾病，临床需注意与其他低血糖病因相鉴别。

[关键词]低血糖；胰岛素自身免疫综合征；胰岛素自身抗体；Graves病

胰岛素自身免疫综合征（insulinautoimmunesyndrome，IAS）是一种罕见的内分泌疾病，以反复发作的、自发性的严重低血糖为典型临床症状，并伴有血清胰岛素的异常升高和胰岛素自身抗体（insulinautoantibody，IAA）阳性。该病最早于年由Hirata等[1]报道。目前认为IAS的发生与自身免疫及遗传基因易感性密切相关，并可由多种因素诱发。据文献[2]报道，全球已发生超过例IAS，发病率较低，但危害不容忽视，临床上需注意与其他引发低血糖的疾病相鉴别。现将南京大医院内分泌科收治的1例Graves病伴IAS诊治过程报告如下。

临床资料

患者女，53岁，因“反复神志不清1周”于年3月23日入南京大医院就诊。年3月15日清晨患者家人发现其神志不清，呼之不应，无恶心呕吐，无四肢抽搐，无口吐白沫，无偏瘫、偏身感觉障碍，外院查血糖2.7mmol/L，予以高糖静推后神志逐渐转清。次日再次出现昏迷，家人医院，查血糖3.2mmol/L，静推高糖后症状缓解。口服75g糖耐量试验（OGTT）示：血糖（0，30，60，，min）2.11，6.20，8.64，5.43，5.72mmol/L，胰岛素（0，30，60，，min），.95，.38，.3，.62mIU/L，胰岛自身抗体：GAD-Ab.IU/mL（正常参考值：0~10IU/mL），IAA-IgG阳性，ICA-IgG阴性。甲状腺超声示双侧甲状腺弥漫性病变。

1.1既往史

患者既往有甲亢病史半年，初始服用甲巯咪唑10mg，3次/d，期间反复出现皮疹，间断使用4个月后停用，半月前改为丙基硫氧嘧啶50mg，3次/d，近1周已停用。否认“高血压、糖尿病”病史；否认“肝炎，结核”等传染病病史。年因子宫肌瘤行子宫切除术，否认输血史、外伤史；否认外源性胰岛素应用史；有“甲巯咪唑”药物过敏史，否认其他食物药物过敏史。无烟酒嗜好。无家族性遗传病史。

1.2查体

体温36.9℃，心率77min-1，呼吸18min-1，血压97/57mmHg（1mmHg=0.kPa），身高cm，体重47kg，BMI18.36kg/m2，神志清，精神萎，卧床，查体合作，甲状腺II度肿大，质中，无压痛，未闻及血管杂音；无突眼、指颤；心音正常，心律规整；双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音；下腹部可见1条约10cm手术后疤痕，生理反射存在，病理反射未引出。

1.3实验室检查

甲状腺功能五项：促甲状腺激素0.mIU/L，游离三碘甲状腺原氨酸8.61pmol/L↑，游离甲状腺素22.12pmol/L↑，抗甲状腺过氧化酶抗体.30IU/mL↑，促甲状腺素受体抗体13.31IU/L↑；甲状腺球蛋白.00ng/mL↑。骨代谢四项：25-羟基维生素D11.41ngmL。性激素八项：性激素结合蛋白.00nmol/mL↑，类胰岛素生长因子-.20ng/mL↓；糖化血红蛋白5.8%。免疫常规：免疫球蛋白IgA3.71g/L↑。胰岛自身抗体IAA(+)，GAD-Ab.4U/mL。尿葡萄糖：阳性(4+)。动态血糖监测：平均血糖波动幅度6.94mmol/L，最大血糖波动幅度7.11mmol/L，平均血糖7.02mmol/L，血糖标准差2.48，血糖最高值15.44mmol/L，血糖最低值3.11mmol/L（图1）。基因检测：HLA-DRBI*阳性。肝炎全套、自身抗体均阴性。生化全套未见明显异常。口服葡萄糖耐量试验（oralglucosetolerancetest，OGTT）及胰岛素、C肽释放试验及24h昼夜皮质醇节律测定结果见表1、表2。

图1.72h动态血糖监测结果

表1.口服糖耐量试验、同步胰岛素释放、同步C肽释放试验

表2.24h血促肾上腺皮质激素及皮质醇水平及节律测定

1.4影像学检查

颈动脉超声未见明显异常。甲状腺超声：甲状腺弥漫性病变，甲状腺左叶结节，TIRADS分级3级。腹部超声：肝脏回声欠均匀，肝内局灶性钙化灶。余无明显异常。CT上腹部+平扫：1.肝脏钙化灶；2.胆囊体积小，壁毛糙；3.肝胃间隙多发小淋巴结。

患者入院期间多次出现多汗、心慌、头晕等低血糖症状，予进食后症状缓解，复测血糖恢复正常。患者低血糖多发生于凌晨1:00—5:00，血糖结果波动在2.0~2.7mmol/L，测定低血糖时同步静脉血糖、胰岛素、C肽，结果示：葡萄糖2.50mmol/L↓，胰岛素.0μU/mL，血清C肽.00pmol/L。

患者病程中反复发生低血糖，既往有服用含巯基药物“甲巯咪唑”史，甲状腺功能检查提示甲状腺功能亢进症，且IAA-IgG阳性，既往无胰岛素应用史，血清胰岛素水平明显升高，且与C肽呈分离现象，基因检测提示HLA-DRBI*阳性，胰腺CT未见明显占位。诊断为：1.IAS；2.甲状腺机能亢进症（Graves病）；3.子宫切除术后；4.甲状腺左叶结节。治疗上继续停用甲巯咪唑及丙硫氧嘧啶，予醋酸泼尼松片10mg，3次/d，口服。患者服用醋酸泼尼松片后仍有夜间低血糖发生，最低血糖2.9mmol/L，故于服药后第3天起将醋酸泼尼片剂量调整为15mg，3次/d，口服，未再出现低血糖。

患者出院后继续服用醋酸泼尼松片，1个月后醋酸泼尼松片减量至10mg（3次/d），其后逐渐减量，半年后停药。建议患者出院后采用同位素治疗甲亢，患者拒绝，告知其服用丙硫氧嘧啶可能存在低血糖风险，患者表示知情，继续使用丙硫氧嘧啶治疗甲亢，复查甲状腺功能示恢复良好，出院后持续监测血糖，至今未再发生低血糖。年1月复查胰岛自身抗体及空腹胰岛素，结果示IAA阴性，GAD-Ab1.5IU/mL，空腹胰岛素22.4μIU/mL。

讨论

IAS为罕见的内分泌疾病，临床表现为血糖多低于2.8mmol/L的空腹低血糖或餐后反应性低血糖，且伴有血清胰岛素升高和IAA阳性，为反复自发性低血糖的重要病因。IAS发病人群集中在东亚，目前日本已报道超过例，而非亚洲人群中较为罕见[3]。目前的流行病学调查[4-5]显示：IAS发病年龄多在40岁以上，其中日本人群的发病高峰集中在60~69岁，中国人群及非亚洲人群的发病年龄均大于40岁，性别对于发病率并无影响。IAS的发病率较低，因此更为详尽的流行病学特点还需进一步的大样本调查研究证实。

IAS的发病机制目前尚不明确。一项针对中国IAS人群的分析[6]显示：90.4%（66/73）患者存在含巯基药物应用史，提示含巯基药物是IAS的一大重要诱因。此类药物包括临床应用较为广泛的甲巯咪唑、α-硫辛酸、卡托普利、谷胱甘肽、亚胺培南等。巯基可导致内源性胰岛素的二硫键断裂，胰岛素发生变构，导致部分抗原暴露，引起免疫反应产生IAA。IAS患者的IAA亲和力低，可与胰岛素大量结合形成不稳定的复合物，降低血清游离胰岛素浓度，扩大胰岛素存储容量，进一步刺激胰岛β细胞继续分泌胰岛素。当胰岛素-IAA复合物发生解离，大量游离胰岛素释放入血引起高胰岛素血症，进而引发低血糖[7]。除含巯基药物外，近年文献报道肼屈嗪、异烟肼、人血清白蛋白等非巯基化合物同样可诱发IAS[8-10]。IAS常伴发其他自身免疫性疾病，其中Graves病最为常见，合并系统性红斑狼疮、黑棘皮病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、多发性硬化、多发性骨髓瘤等较为罕见[11-12]，提示IAS的发病与自身免疫缺陷相关，但具体病理生理机制尚不明确。

目前研究[13-14]认为HLA-DR4是IAS的遗传易感基因，与IAS的发病密切相关。HLA-DR4是一组与自身免疫性疾病相关的人类白细胞抗原基因，一项针对日本IAS患者的基因型分析[15]显示：84%患者携带HLA-DRBI*等位基因；欧美人群则以HLA-DRB1*为主[16-17]；而我国目前仅有1例报道进行基因检测，结果为HLA-DRBI*[18]。本例患者基因检测结果为HLA-DRBI*阳性，与既往亚洲人群的报道结果相符。

IAS的诊断标准包括典型的自发性低血糖症状、既往无胰岛素应用史但存在高滴度的IAA、放射免疫法测血浆胰岛素水平显著增高，并需排除其他原因导致的低血糖。IAS需与以下疾病鉴别诊断：1）胰岛β细胞瘤。为常见的胰岛功能性肿瘤，可有典型的Whipple三联征即自发性周期性低血糖症状，发作时血糖2.8mmol/L及给予口服或静注葡萄糖后症状消失，其胰岛β细胞瘤患者血清胰岛素升高水平与C肽同步，影像学上常可见胰腺占位表现。本例患者存在典型Whipple三联征，症状与胰岛β细胞瘤相似，但患者胰岛素水平mIU/L，升高程度与相应的血清C肽水平并不匹配，且胰腺影像学无占位表现[19]，因此不考虑胰岛β细胞瘤导致的低血糖。2）B型胰岛素抵抗综合征。该病存在胰岛素自身受体抗体，临床表现为消瘦、黑棘皮症、高雄激素血症和严重胰岛素抵抗，常合并系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病[20]，预后较差。B型胰岛素抵抗综合征常伴难以控制的高血糖，部分患者可随病程进展出现空腹低血糖，可能与自身抗体滴度较低或抗体-胰岛素复合物结构改变相关[21]。该病胰岛素升高幅度小于IAS，胰岛素受体抗体阳性而IAA呈阴性。本例患者合并自身免疫性疾病Graves病，但未见高雄激素血症及高血糖，且有明确应用含巯基药物史，低血糖发生于使用甲巯咪唑4个月后，IAA呈阳性，故目前不考虑B型胰岛素抵抗综合征所致低血糖。3）糖耐量受损及早期糖尿病。早期糖尿病患者第一时相胰岛素分泌不足，造成胰岛素分泌高峰延迟，产生迟发性反应性低血糖，OGTT结果符合糖尿病或糖耐量受损诊断，胰岛素水平正常或轻度升高且存在分泌高峰延迟，IAA阴性。本例患者IAA抗体阳性，OGTT结果不符合早期糖尿病导致的迟发性低血糖表现，故目前不考虑早期糖尿病所致低血糖。

IAS为自限性疾病，大部分患者预后良好，可在1年内自行缓解。研究[22]表明：IAS的治疗首先应去除诱因，停用诱发药物，并通过少食多餐、高蛋白高纤饮食延缓胃排空，减缓胰岛素的释放速度。低血糖发作时应及时静注高浓度葡萄糖对症处理，也可通过口服α-糖苷酶抑制剂减少对胰岛素分泌的刺激，缓解餐后低血糖[23]。对于经过上述治疗后低血糖仍反复发作及存在意识障碍者，可口服糖皮质激素30~60mg/d抑制自身免疫。目前国内多采用糖皮质激素治疗药物所致的IAS[24]。一项对中国IAS人群的荟萃分析[25]显示：糖皮质激素治疗的患者IAA转阴时间短于非激素治疗患者，提示激素的使用有利于缩短IAA转阴的时间。本例患者服用醋酸泼尼松片后半年内未再发生低血糖，10个月后复查IAA转阴，提示糖皮质激素治疗效果较好。此外，国外曾报道1例糖皮质激素治疗效果不佳的IAS患者[26]，该患者在采用免疫吸附疗法后血清中的IAA明显减少，低血糖症状减轻，后联合利妥昔单抗治疗防止复发，患者未再出现低血糖，提示自身免疫抑制剂及免疫吸附法可用于糖皮质激素疗效不佳的IAS患者治疗。而对于存在顽固性低血糖者，可考虑血浆置换或胰腺切除[27]。

本例IAS患者在发病诱因、临床症状与辅助检查等方面都较为典型，与国内既往多数报道相符。另外，既往国内对IAS患者的报道少见基因检测，本例患者的基因检测结果可有助于今后进一步的研究。

综上所述，IAS是一种发病率低、但可导致严重低血糖甚至意识障碍的内分泌疾病，目前研究认为其发病机制与自身免疫、遗传基因易感性及含巯基药物使用相关，具体机制仍需进一步研究阐述。IAS可导致患者自发性低血糖，临床上应注意与其他低血糖病因相鉴别，避免漏诊、误诊，及时诊治，减少不良后果。

参考文献（向上滑动）

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