33停经月经过少和高雄激素性疾病

本章的临床关键闭经字面意思是没有月经。作为一种月经紊乱，当月经从未发生在16岁（或没有乳房发育的情况下为14岁）时，闭经是主要的，并且当月经至少发生一次然后至少缺失6个月时是次要的。这些月经失调的临床上更有用的分类是根据最初的表现（病史和体格检查）来表征它们：（1）原发性闭经没有第二性征（性幼稚症）的证据，（2）原发性闭经伴乳房发育和müllerian异常，或（3）伴有乳房发育和正常苗勒结构的继发性闭经或月经稀发。原发性闭经的最常见原因是性腺发育不全和/或发育不全（50％的病例）。继发性闭经最常发生于妊娠和绝经（生理），其次是病理状况，如下丘脑-垂体功能障碍，卵巢早衰，高催乳素血症和雄激素过多症，如多囊卵巢综合征（PCOS）。伴有升高的雄激素（雄激素过多症）的闭经或月经过多可能由肾上腺，垂体或卵巢疾病引起，包括肿瘤和这些组织的功能性问题。先天性肾上腺增生，库欣综合征，PCOS和高雄激素性胰岛素抵抗和黑棘皮病综合征有肾上腺和/或卵巢原因。肾上腺和卵巢的肿瘤可能会导致过多的雄激素水平，从而破坏月经周期。一些肿瘤可能是恶性的，所有这些肿瘤都是手术治疗的。PCOS是发达国家育龄妇女最常见的内分泌疾病。最近已经认识到复杂的内分泌逻辑和代谢综合征，当存在以下三种发现中的至少两种时诊断出：（1）高雄激素血症（临床或生化），（2）月经稀发和/或（3））通过形态学的多囊卵巢。并非所有患有PCOS的女性都患有多囊卵巢，而一些患有多囊卵巢的女性并不符合PCOS的标准。闭经或缺乏月经是几种病理生理状态的常见症状。这种情况传统上分为原发性闭经，其中未发生月经初潮（第一次月经），以及继发性闭经，其中月经缺失6个月或更长时间。基于最初的病史采集和体格检查，更多功能性或临床性的月经紊乱分为（1）原发性闭经伴有性幼稚症（没有继发性发育），（2）原发性闭经伴乳房发育和苗勒氏异常，（3）伴有乳房发育和正常苗勒结构的闭经或月经稀发。最后一组疾病导致继发性而非原发性闭经，包括伴有和不伴有雄激素过多的状态的月经稀发（表33-1）。原发性闭经原发性闭经的诊断是在16岁时未发生自发性子宫出血的情况下进行的。如果没有14岁时乳房发育（乳房初发育）的证据，或者如果患者在治疗后2年内没有自发月经（月经初潮），则应提前开始检查。正常乳房发育的存在证实了雌激素的性腺分泌，但不一定存在卵巢组织。由于雄激素不敏感，睾丸中雌激素水平低可能刺激男性乳房发育（见第18章）。正常量的耻骨和腋毛确认了雄激素的性腺或肾上腺分泌以及功能性雄激素受体的存在。表33-1具有性别缺陷的主要闭经原发性闭经且没有第二性征（性幼稚）的患者表现出没有性腺激素分泌。鉴别诊断是基于缺陷是否代表缺乏促性腺激素分泌（促性腺激素性性腺功能减退症）或卵巢无法响应促性腺激素分泌（由性腺发育不全/发育不全引起的高促性腺功能减退症）。可以通过测量基础血清促卵泡激素（FSH）水平来区分。低促性腺激素性原发性闭经和性幼稚症患有促性腺激素性性腺功能减退症的患者具有低血清FSH水平，而具有促性腺激素性性腺功能减退症（例如，性腺发育不全）的患者在绝经期范围内具有升高的血清FSH水平（20至40mIU/L，取决于所使用的测定）。血清黄体生成素（LH）的测量具有有限的额外诊断价值。没有乳房发育表明雌激素分泌不足。低促性腺功能减退症可能由下丘脑或垂体腺的损伤或抑制促性腺激素释放激素（GnRH）合成和释放的功能障碍引起。卡尔曼综合征是下丘脑病变的一个例子，引起性腺功能减退性性腺机能减退，通常伴有嗅觉障碍（见第32章和图32-6）。因为由促性腺激素性性腺功能减退症引起的性幼稚症患者可能患有颅咽管瘤或其他中枢神经系统（CNS）肿瘤，建议使用下丘脑-垂体区域的磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）。导致原发性闭经和性幼稚的性腺功能减退性性腺功能减退症也可能由垂体损伤引起，包括催乳素分泌腺瘤或垂体衰竭的一般过程。应通过检测促甲状腺激素（TSH），生长激素和促肾上腺皮质激素（ACTH）筛查这些患者的其他垂体激素缺乏症。最后，明显的低促性腺激素性性腺功能减退症实际上可能代表了青春期构成性延迟。青春期正常发作的这种延迟通常归因于未定义的遗传因素，因为在家庭成员中通常有青春期晚期的病史。青春期的宪法延迟是排除的诊断。高促性腺激素性原发性闭经和性幼稚症高促性腺激素性性腺功能减退症患者有某种形式的性腺发育失败或性腺早衰，血清FSH水平升高。这些患者可能有性腺发育不全（正常性腺缺失或早期消失）。男性中的一个例子，在某些情况下可能看起来是女性，是纯性腺发育不全或睾丸消退综合征。这些患者具有明显正常的46，XY核型但缺乏睾丸发育。如果胎儿睾丸退行发生在妊娠8到10周之间，这些个体可能有女性外生殖器，除了性腺缺乏，子宫发育不全（继发于抗苗勒管激素分泌不足）和不成熟的生殖器管外，有或没有歧义。Swyer综合症）。妊娠12至14周后睾丸的回归导致男性外生殖器的不同发展。无睾丸或横纹肌发生睾丸退化综合征。其他具有高促性腺性原发性闭经和性幼稚症的个体可能有性腺发育不全，或由染色体缺陷引起的异常发育的性腺。鉴别诊断包括45，XO（特纳综合征），结构异常的X染色体，具有或不具有Y染色体的镶嵌性和纯性腺发育不全（46，XX和46，XY）。虽然大多数受影响的患者没有显示出第二性征的迹象，但偶尔患有镶嵌性或特纳综合征的个体将具有足够的卵巢滤泡活性并且分泌足够的雌激素以引起乳房发育，月经，排卵，甚至很少甚至怀孕。在存在Y染色体的个体中，存在发生性腺母细胞瘤（性腺的良性生殖细胞肿瘤）并最终形成无性细胞瘤（恶性生殖细胞肿瘤）的风险。所有患有高促性腺功能减退症的患者都应进行核型分析。因为确定镶嵌现象很重要，所以应该对更多数量的白细胞（35）进行核型分析。一些原发性闭经和性幼稚症患者很少有雌激素和雄激素生成缺陷。其中一个例子是17-羟化酶（Pc17）缺乏，它可以阻止这些性类固醇的合成（图33-1）。这些个体患有由盐皮质激素过多引起的高血压和低钾血症。其他患者，例如具有46，XY核型和Leydig细胞发育不全的患者，可能缺乏产生性类固醇所必需的细胞。由于睾丸中的Leydig细胞负责产生睾丸激素，因此这些个体出生时患有女性外生殖器。可以通过逐渐增加剂量的雌激素来治疗患有性幼稚症的患者以刺激乳房发育。一种常用的方案是每隔一天开始使用0.3mg的结合雌激素，并在3至6个月的间隔内缓慢增加剂量。这种治疗应以乳腺痛（乳房胀痛）和乳房发育率的存在与否为指导。如果需要，雌激素可以安全地每天增加到0.6mg或更多。最近，已经使用以各种可比剂量递送17β-雌二醇（E2）的皮肤贴剂。图33-1类固醇生物合成途径的图解表示。星号表示导致先天性肾上腺增生的特定酶缺陷。CmpdB，皮质酮;CmpdS，11-脱氧皮质醇;脱氢表雄酮;脱氢表雄酮;DOC，deoxycorti-costerone;HSD，羟基类固醇脱氢酶;OH，羟化酶。寻求生育能力的持续性促性腺激素性性腺机能减退的个体需要人绝经期促性腺激素注射或使用输液泵进行脉冲式GnRH治疗。具有正常子宫和子宫颈的性腺发育不全和17-羟化酶缺乏的患者只能通过使用供体卵母细胞的体外受精（IVF）来实现妊娠。乳腺发育和Müller家族异常的主要闭经原发性闭经，乳房发育和某些苗勒氏结构缺陷的患者分为两类：（1）完全雄激素不敏感综合征（AIS），以前称为睾丸女性化，以及（2）患有苗勒氏发育不全或发育不全的患者。可以通过测量血清睾酮和确定核型来区分这两种诊断。雄激素不敏感综合症患有完整AIS的患者具有雄激素受体缺陷。他们的核型是46，XY，他们表现出雄性睾酮水平，虽然通常在正常的下方。由于睾丸位于腹壁或腔内（隐睾症），它们的FSH和LH水平也可能略有升高。这个位置具有更大的体热，通常不允许正常的雄性激素分泌。乳房发育（乳头和乳晕小于正常的基因型雌性）是由雌激素的睾丸分泌和肝脏和其他地方的循环雄激素转化为雌激素引起的。AIS患者的睾丸分泌正常男性抗霉素激素（AMH）;因此，患者只有阴道酒窝，没有子宫。治疗应包括性腺切除术，以避免青春期完成后瘤形成（即性腺母细胞瘤和无性细胞瘤）。当患者准备进行性活动时，可通过外科手术和非手术方法产生新阴道。心理咨询是这些患者护理的重要组成部分。缪氏发育不全或发育不全原发性闭经，乳房发育和46，XX核型的患者具有适合女性的血清睾酮水平。这种临床诊断可能是由导致阴道管阻塞的苗勒氏病（例如，处女膜闭锁或横向阴道隔膜）引起的，或者是由于没有正常的子宫颈和/或子宫和正常的输卵管引起的。对于在没有阴道出血的情况下每月报告痛经的青少年，应怀疑处女膜闭锁。临床上，这些患者经常在直肠检查时出现阴道隆起和中线囊性肿块。超声检查证实存在正常的子宫和卵巢，伴有血细胞凝块。这些患者应接受处女膜切除术治疗。或者，女性可能出现类似症状，但没有阴道隆起。当超声检查确认子宫和卵巢正常时，应怀疑有横向，阻塞的阴道隔膜或宫颈发育不全。MRI是这些患者的首选诊断方法。如果MRI扫描确认横向隔膜，则指示手术矫正。功能性子宫颈的外科手术构造非常困难。一般来说，建议宫颈发育不全的女性进行子宫切除术。最后，直肠检查和超声检查可能表明没有子宫，表明苗勒氏族发育不全或Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser综合征。该综合征的特征在于苗勒管未能向远端融合并形成上生殖道。这些患者可能有单侧或双侧的基本子宫组织（肛门），输卵管和卵巢。个体在肛门内具有功能性子宫内膜组织是罕见的。有时，卵巢在超声检查中不可见，因为它们没有下降到骨盆中。在这些情况下，CT或MRI可能会在骨盆边缘上方显示它们。目前，导致苗勒氏病发育障碍的病理生理学尚不清楚。可以通过使用两种一般方法中的一种来完成新阴道的产生。Frank的阴道扩张方法使用阴道囊（通常为热塑性丙烯酸树脂[Lucite]扩张器）的阴道囊扩张数周至数月。或者，可以进行McIndoe阴道成形术，其涉及使用分层厚度皮肤移植物手术创建新阴道空间。这两种方法都应该在患者预期患有阴道性交的时间附近开始和/或完成。先天性子宫或阴道或两者的解剖学异常通常与肾脏异常相关，例如单侧孤立肾或双肾收集系统等。因此，对于这些患者，应该获得静脉肾盂造影或其他诊断性放射学研究以确认正常的泌尿系统。闭经或月经过多与乳房发育和正常苗勒结构患者乳房发育和体检时可见子宫颈和子宫底的疾病可能引起原发性和继发性闭经，或者可能表现为月经稀发（月经频率较低）。通常，患有月经稀发的女性每年的月经周期少于9个月。所有月经出血性疾病患者都应进行妊娠试验。一旦排除了怀孕，这些人的特征可以如表33-1所示。最初的历史记录应包括有关时间，出版物和月经初潮的问题。月经紊乱的时间和发展（自青春期或新发病以来），显着的体重变化，剧烈的运动活动，饮食习惯，性活动，伴随的疾病或抱怨，面部或体毛发育异常，头皮脱落，痤疮，以及应注意是否存在潮热和阴道干燥。应获得全面的药物和膳食补充剂清单。除妊娠试验外，闭经患者的初步调查应包括血清FSH水平和孕激素激发试验。如果患者在接受促孕剂后没有戒断性出血，则可能出现明显的低雌激素或高雄激素血症，子宫缺陷或妊娠。使用的孕激素包括醋酸甲羟孕酮5至10mg/天口服5至14天，醋酸炔诺酮2.5至10mg/天口服5至14天，口服微粉化黄体酮至mg/天，持续5至14天，或肌肉注射黄体酮50至毫克。为了评估雌激素状态，一些临床医生更喜欢订购血清雌二醇（E2）而不是孕激素激发试验。子宫缺陷在激素激发试验后没有戒断出血且有子宫仪器病史的妇女，尤其是阴道分娩或终止妊娠后的扩张和刮宫，可能患有Asherman综合征（AS）。这个有趣的综合征的特点是宫内瘢痕（粘连），AS患者可能有正常的排卵周期，有周期性的经前症状。AS患者应通过子宫输卵管造影或子宫超声检查进行评估。宫腔镜治疗切除粘连和子宫腔正常化是治疗的首选。闭经或月经过少与雌激素过少相关与低血清雌激素水平相关的闭经患者的鉴别诊断包括下丘脑和/或垂体功能障碍（下丘脑性闭经），卵巢早衰或高催乳素血症。第一组女性血清FSH和催乳素水平较低;第二组女性血清FSH高，血清催乳素水平正常;第三组女性血清催乳素水平高，血清FSH水平低。下丘脑-垂体功能障碍下丘脑性闭经患者包括严重减肥的女性，过度运动导致体脂过低的女性，以及遭受严重心理压力的女性。还包括由严重的全身性疾病引起的身体消瘦的女性，例如播散性恶性肿瘤和垂体或CNS病变的患者。在最严重和危及生命的下丘脑性闭经形式中，女性可能患有垂体功能衰竭或神经性厌食症。所有患有促性腺激素性性腺功能减退症和下丘脑垂体功能障碍的患者都应评估其他垂体激素的状态。评估还应包括下丘脑和脑垂体的MRI，以排除肿瘤和其他病变，如果不确定患者是否患有上述功能障碍之一。当下丘脑-垂体功能障碍无法通过确定可改变的潜在原因（例如，过度运动）来解决时，应采用组合式雌激素和孕激素治疗，通常以复方口服避孕药或口服孕激素E2皮肤贴剂的形式，以减少骨质疏松症的风险。这种疗法也被推荐用于维持正常的阴道和乳房发育。在神经性厌食症（AN）患者中，没有体重增加的卵巢激素治疗不能完全预防骨质疏松症。卵巢早衰卵巢早衰被定义为40岁以前的卵巢衰竭（见第35章）。当它发生在30岁以下的患者中时，卵巢功能衰竭可能由染色体异常引起。应该进行核型以排除镶嵌现象（即，一些携带Y染色体的细胞）。如果存在具有Y染色体的细胞，则指示用于防止恶性转化的性腺切除术。卵巢早衰的其他原因包括手术，放疗或化疗导致的卵巢损伤;半乳糖血症;脆性X综合征的携带状态;和自身免疫。当卵巢早衰继发于自身免疫时，其他内分泌器官也可能受到影响。由于没有特定的实验室检测可用于诊断自身免疫性卵巢功能衰竭，因此所有原因不明的卵巢功能衰竭患者均应接受糖尿病（空腹血糖），甲状腺功能减退症（TSH和游离甲状腺素[T4]），甲状旁腺功能减退症（血清钙和磷）的筛查，以及皮质醇降低（早晨皮质醇或皮质醇对ACTH刺激的反应）。卵巢早衰患者发生正常卵巢和月经功能并不罕见。卵巢早衰患者需要激素治疗（雌激素和孕激素）以降低骨质疏松症的风险。闭经或月经过少与高尿酸血症和/或乳溢催乳素的主要作用是刺激泌乳。催乳素的高分泌通过中断GnRH的分泌而导致性腺功能障碍，GnRH抑制LH和FSH的释放，从而损害性腺类固醇生成。对催乳素分泌的主要影响是对来自下丘脑的多巴胺输入的强直抑制。任何破坏这种抑制作用的事件都可能导致催乳素水平升高。临床上显着的高催乳素血症的后果包括月经紊乱和/或溢乳。大约10％的闭经女性血清催乳素水平升高，应在所有原因不明的闭经患者中测量血清催乳素。框33-1中记录了血清催乳素升高的潜在原因。正常血清催乳素水平低于20ng/dL，取决于所使用的实验室。在泌乳素浸润的肿瘤患者中，水平通常高于ng/dL。血清催乳素水平升高应通过第二次测试确认，优选患者处于禁食状态，因为摄入食物可能引起短暂的高催乳素血症。在测量重复催乳素水平的同时，应获得TSH水平以测试甲状腺功能减退症，因为在原发性甲状腺功能减退症患者中可见高催乳素血症。插文33-1升高的脯氨酸的原因怀孕（比基线增加10倍）运动过度餐后状态刺激胸壁或乳头药物胃复安吩噻嗪丁酰苯类利培酮单胺氧化酶抑制剂三环类抗抑郁药5-羟色胺再摄取抑制剂维拉帕米利血平甲基多巴雌激素颅咽管瘤肉芽肿浸润垂体或下丘脑肢端肥大症严重的头部创伤泌乳素瘤垂体柄压缩原发性甲状腺功能减退症慢性肾功能衰竭大麻或麻醉剂使用催乳素和免疫球蛋白的生物学上无活性的复合物，称为大催乳素，可以产生生理上不显着的升高。因此，临床异常的存在应该启动测试高催乳素血症的决定。如果原发性甲状腺功能减退症或药物使用不能解释临床上显着的高催乳素血症，应进行蝶鞍的CT或MRI检查。溢乳是最常见的与高催乳素血症相关的异常。牛奶的分泌可以自发发生或仅在乳房操作后发生。应该通过触摸从外围移动到乳头的腺体轻轻检查两个乳房。为了确认溢乳，可以制备涂片并在显微镜下检查是否存在多个脂肪滴（指示乳汁）。除了溢乳外，高催乳素血症经常引起月经稀发或闭经。泌乳素瘤垂体腺瘤可能引起高催乳素血症，并且它们占所有颅内肿瘤的约10％。他们的病因不明。催乳素瘤可分为两类：大腺瘤（直径≥10mm）和微腺瘤（直径10mm）。这种区别很重要，因为微腺瘤不太可能由于额外的生长而引起新的问题。大约50％的高催乳素血症患者在蝶鞍中具有与腺瘤一致的放射学变化。大多数患者的FSH基线水平正常或低。其他中枢神经系统病变影响催乳素大约60％的垂体腺瘤不会产生催乳素，但可能通过压迫垂体柄引起高催乳素血症。另一个有趣的病变，即空的蝶鞍综合征，是由蛛网膜下腔通过有缺陷或无能力的蝶鞍隔膜突出进入垂体蝶鞍而引起的。空蝶鞍可与分泌催乳素的垂体腺瘤共存。下丘脑肿瘤还可能通过损伤下丘脑或通过压迫垂体柄引起高催乳素血症，从而干扰多巴胺的产生或转运。颅咽管瘤是这些病变中最常见的。影响催乳素分泌的药理学药剂许多药物可能导致高催乳素血症和非生理性溢乳（见专栏33-1）。药物诱导的高催乳素血症的机制继发于降低多巴胺的下丘脑分泌，使垂体丧失催乳素释放的天然抑制剂。临床指征时，应鼓励因药物引起的高催乳素血症患者停药至少1个月。如果高催乳素血症持续存在，或者患者不能中断药物治疗，则需要进行全面评估。高催乳素血症的其他原因由于激素的清除延迟，患有急性或慢性肾衰竭的患者可能患有高催乳素血症。除肾衰竭外，这些患者很少需要治疗。先前胸部手术的疤痕患者，包括乳房植入，可能会因周围神经刺激引起溢乳。该区域的带状疱疹（包括乳房）以及其他形式的乳房刺激可通过相同的机制引起溢乳，有时还可导致高催乳素血症。在大约3-5％的溢乳和高催乳素血症患者中，原发性甲状腺功能减退症是潜在的原因。这些患者的血清游离T4水平较低。因此，他们缺乏对下丘脑垂体轴的负面反馈，导致促甲状腺素释放激素（TRH）的分泌增加。TRH反过来刺激TSH和催乳素水平升高。原发性甲状腺功能减退症患者应给予T4替代治疗。极少数情况下，支气管癌或过度肾炎等癌症可导致催乳素水平升高。治疗溢乳和高催乳素血症对于溢乳和高催乳素血症的治疗目标包括消除泌乳，建立正常的雌激素水平，以及在需要生育时诱导排卵。推荐的管理形式是定期观察，药物治疗和手术。观察。正常月经女性患有溢乳的患者需要定期观察血清催乳素水平正常或催乳素特发性升高。只要溢乳不是社会尴尬而且患者有规律的月经（确认正常的雌激素水平），就没有必要进行治疗。不想要生育的月经稀发的患者应该定期用孕激素治疗，或者如果需要避孕，用激素治疗，以引起定期的子宫出血。未能通过孕激素诱导撤退性出血提示低雌激素血症。当通过低血清雌二醇水平（30pg/mL）和阴性妊娠试验验证时，应启动循环激素治疗（雌激素和孕激素）。没有指出雌激素水平正常的女性长期使用溴隐亭（高催乳素血症）治疗。观察可以扩展到一些患有垂体微腺瘤（直径10mm）的放射学证据的女性。由于微腺瘤的生长速度较慢，因此对于雌激素水平正常的患者，每年测量一次血清催乳素是合适的。大腺瘤（直径≥10mm）需要通过定期垂体扫描和可能的治疗进一步评估。医疗治疗。高催乳素血症患者可能出现溢乳和无排卵，导致不孕。在更严重的情况下，它们可能是低雌激素的，这使它们处于患上骨质疏松症的风险中。通过MRI可证实无肿瘤的无排卵患者，其唯一的问题是预防骨质疏松症和月经周期调节，可以用联合激素避孕药进行医学治疗。麦角化合物溴隐亭和卡麦角林充当多巴胺激动剂以减少催乳素分泌并允许恢复循环的生理性雌激素分泌。Bromocriptine具有较高的初始发病率，如头痛，恶心和体位性低血压。因此，它应该在就寝时间以1.25至2.5mg的剂量开始，并且以分开的剂量缓慢增加至耐受和恢复正常的催乳素水平。一些患者在阴道给药时能更好地耐受溴隐亭。卡麦角林每周两次服用，从0.25mg开始，每周两次增加至最大1mg。服用比溴隐亭更耐受，更方便，但也更昂贵。没有腺瘤的影像学证据的女性中有95％需要5mg/天的溴隐亭，而约50％的腺瘤患者需要更高的剂量才能恢复正常的月经。溴隐亭使约80％的微腺瘤女性的催乳素分泌正常化，恢复月经和生育率超过90％。通常，在没有腺瘤的女性中，溴隐亭治疗约6周后，月经恢复和溢乳消退。如果存在腺瘤，溴隐亭需要3或4周才能生效。排卵返回需要平均10周没有肿瘤，16周需要微腺瘤。在没有血清催乳素水平完全正常化的情况下，可能发生正常月经周期和妊娠的恢复。停止治疗通常会导致高催乳素血症的恢复，导致溢乳和闭经。患有大腺瘤（直径≥10mm）的患者应进行视野检查并筛查其他垂体激素缺乏症。在达到完全治疗剂量的溴隐亭后6个月获得重复MRI扫描。只要证实腺瘤的收缩年龄，溴隐亭治疗就会持续下去。对于有明显视野缺损或无法通过药物治疗缓解的症状的患者，应进行手术。一旦确认怀孕，溴隐亭治疗通常会停止。妊娠期间微腺瘤症状性增大的风险仅为1％左右。当大腺瘤局限于蝶鞍时，怀孕期间不太可能显着扩大。如果巨大的腺瘤扩展到蝶鞍外，那么怀孕期间会有15-30％的扩大风险。如果可能，这些较大的病变应在受孕前进行减压，然后应开始溴隐亭治疗。患有巨大腺瘤的孕妇应该在每个三分法中评估他们的视野。当视野发生异常时，应重新开始或增加溴隐亭治疗，并在妊娠的其余部分进行维持治疗。由溴隐亭处理后胎儿畸形没有增加，并且可以在怀孕后停止使用药物以允许母乳喂养。卡麦角林尚未得到充分的评估，可用于妊娠。手术。当需要手术时，用于显微外科手术探索蝶鞍的经蝶窦途径可获得最佳结果。手术后微腺瘤的复发率接近30％，大腺瘤的复发率增加到90％。出于这个原因，医疗管理是优选的，手术保留用于在蝶鞍外扩张的病例或用于压缩症状，例如视野缺陷。不耐受药物治疗的女性可能需要手术治疗。在成功切除腺瘤后，50％的患者随访5至10年后出现高催乳素血症复发而没有肿瘤的放射学证据。具有正常雌激素水平的闭经或月经过少医源性原因通常在6个月内自发消退。一些患有闭经和/或月经稀发和雌激素水平正常的女性可能患有亚临床雄激素过多症，例如轻度多囊卵巢综合征（PCOS）。一直具有正常雌激素水平的闭经或月经稀发的患者具有轻度形式的下丘脑无排卵，其可能由低体重和运动问题，心理压力，近期怀孕或哺乳期引起。他们最近也可能接受过Depo-Provera或联合激素避孕药治疗。这些兴奋，烦躁，失眠和抑郁。由于CNS边缘系统上过量的皮质醇作用，可能发生抑郁症。库欣综合征可能来自肾上腺皮质醇生成肿瘤或产生ACTH的垂体腺瘤（称为库欣病）。这些疾病是女性雄激素过多的罕见原因。图33-2用于多毛症的Ferriman-Gallwey评分系统。（改编自HatchR，RosenfieldRL，KimMH，etal：Hirsutism：impli-cations，etiology，andmanagement.AmJObstetGynecol：-，copyright，获得Elsevier的许可。）当这些无排卵妇女不需要避孕并且不需要生育能力时，定期给予孕激素以确认正常的雌激素水平并保护子宫内膜是合适的。如果不需要生育能力，联合激素避孕是合适的。伴有高雄激素血症的闭经或月经过少高雄激素血症是女性体内循环水平升高的临床表现。特征可能包括轻度，不需要的过度毛发生长和痤疮，脱发（脱发），多毛症和男性化。多毛症，定义为以雄性型模式出现的过度末端毛发，表示毛囊暴露于雄激素过量，从全身来源和/或睾酮局部转化为更有效的二氢睾酮（DHT）5α-还原酶毛囊本身。图33-2说明了多毛症的评分系统。病毒化（男性化）是指男性特征的获得（即，颞部秃顶，声音加深和阴蒂增大）。在女性中，它通常是由过量的雄性激素产生或外源性激素使用引起的。男性化的迹象还包括失败或女性体脂分布（臀部脂肪沉积）的丧失和乳房大小的减少。女性中的雄激素通常在卵巢和肾上腺中产生（见图33-1）。因此，雄激素过多症可分为肾上腺或卵巢的非肿瘤性和肿瘤性疾病（方框33-2）。正常的代谢产物雄激素的形成是由胆固醇通过5和4途径代谢产生的（见图33-1）。卵巢雄激素生成的刺激是LH。方框33-2肾上腺肿瘤单独引起高雄激素血症的肾上腺肿瘤没有糖皮质激素过量的证据是非常罕见的。更常见的是，肾上腺肿瘤产生大量的糖皮质激素和雄激素，主要的肾上腺雄激素是DHEA-S。卵巢疾病多囊卵巢综合征根据最近的指南（鹿特丹标准），PCOS定义为包括以下三个特征中的至少两个：（1）临床或生化雄激素过多症，（2）月经稀发或闭经，和（3）多囊卵巢，不包括其他内分泌模仿PCOS的疾病。各种PCOS表型的严重程度不同，经典的PCOS形式（即具有寡体化的临床或生化高雄激素血症）具有最严重的生殖和代谢异常。根据经典的PCOS标准，PCOS影响全世界约6-10％的女性，根据新的鹿特丹标准，PCOS影响最多的人群，使其成为最常见的人类疾病之一，也是生殖妇女中最常见的内分泌疾病年龄。PCOS的临床症状通常在青春期发生。PCOS在家庭成员（受影响的一级女性亲属中占20-40％）中比在一般人群中更普遍（患病率：6-10％），这表明遗传因素影响综合征的发展。由于青春期女孩可能具有PCOS的某些特征而没有患病，因此建议在其中满足所有三个鹿特丹标准（见第32章）。PCOS的雄激素过多症是由卵巢和通常来自肾上腺的雄性激素过量产生的。PCOS中雄激素过多症的常见临床症状是多毛症。多毛症的视觉评估是有价值的，因为大多数患有白人或黑人种族PCOS的女性表现出过度的毛发生长，尽管长期使用激素避孕药的女性和许多东亚女性患多毛症的可能性较小。肥胖本身不一定是PCOS固有的。相反，在过去二十年中，大多数女性人群中肥胖的全球流行率增加，并且由肥胖相关的胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症使PCOS的症状恶化。图33-3患有多囊性卵巢疾病的女性的经阴道超声检查。在该综合征中常见的是具有“珍珠串”外观（箭头）的多个囊下囊肿。在PCOS患者中，卵巢雄激素过多症，由胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症和改变的卵巢内信号传导可以破坏卵泡生长。随后的PCOS滤泡阻滞伴有月经不调，无排卵不足，以及卵巢周围小窦卵泡的积聚，使其呈现多囊性形态（图33-3）。卵巢基质含有丰富的卵囊细胞，过量产生雄激素。重要的是，当卵巢通常含有大量卵泡时，健康女性也可能有多囊性卵巢，特别是在青春期。LH分泌过多会使多达70％的PCOS患者血清LH水平升高，LH脉搏振幅和频率升高导致循环LH升高2至3倍，超过FSH水平。PCOS中LH脉冲频率的增加，来自增强的下丘脑GnRH脉冲释放，是由于类固醇激素对雄激素过多引起的LH分泌的负反馈减少所致。结果，LH分泌过多促进了前驱机制中的卵巢雄激素过多症，雄烯二酮和睾酮经历外周芳构化，在没有排卵的情况下产生没有黄体酮的强直性雌激素产生。在患有PCOS的女性中，由于胰岛素抵抗，高雄激素血症和高胰岛素血症之间存在关联。在大约60-70％的PCOS患者中，胰岛素敏感性受损，导致高胰岛素血症。因此，过量的胰岛素以几种方式使卵巢超性腺功能亢进。过量的胰岛素刺激卵泡膜细胞中CYP17A（细胞色素P,17A）的活性。CYP17A是负责卵囊细胞中雄激素生成的酶。过量的胰岛素还会放大胰岛素样生长因子1（IGF-1）刺激的雄激素生成，通过降低肝脏SHBG产生来提高血清游离睾酮水平，从而结合睾酮。较少的结合导致更多的游离睾酮。最后，由于抑制IGF结合蛋白的产生，增强了血清IGF-1生物活性。因此，PCOS中雄激素过多症的物理表现可能与总睾酮的血清水平相关。PCOS女性的腹部肥胖优先随着体重增加而恶化，代谢综合征的患病率（血压和血糖升高，腰部体脂过多）也随之增加。PCOS女性的代谢综合征及其潜在的胰岛素抵抗发生率比年龄匹配的对照组高出两到三倍，PCOS女性患BMI的可能性是最高BMI的13.7倍。从长远来看，与PCOS相关的胰岛素抵抗可能导致心血管疾病的风险增加，最可能通过增加与PCOS相关的雄激素过多症相互作用的总体和腹部肥胖来介导。患有PCOS的女性患子宫内膜癌的风险也增加了2.7倍。这种恶性肿瘤风险增加的一个主要因素是由于在没有排卵的情况下长期暴露于未受黄体酮作用的雌激素引起的子宫内膜增生的发展。图33-4颈背的黑棘皮病。这些灰褐色的天鹅绒般的皮肤区域出现在颈部，腹股沟，腹部或腋窝上，是胰岛素抵抗和高胰岛素血症的标志。（RicardAzziz，医学博士，公共卫生硕士，MBA，Cedars-Sinai医学中心提供。）卵巢肿瘤产生雄激素的卵巢肿瘤并不常见，仅有名女性患有多毛症。产生雄激素的卵巢肿瘤直接包括Sertoli-Leydig细胞，hilus细胞和类脂细胞肿瘤。然而，任何大的卵巢肿瘤（即囊性畸胎瘤，Brenner肿瘤，浆液性囊腺瘤和Krukenberg肿瘤）都可通过引起周围正常基质的增生而间接产生雄激素（见第20章）。高雄激素胰岛素抵抗和黑棘皮病综合症高雄激素性胰岛素抵抗和黑棘皮病（HAIR-AN）综合征是严重胰岛素抵抗的遗传性雄激素异常疾病，与PCOS不同。HAIR-AN综合征的特征在于由极度胰岛素抵抗引起的极高循环水平的胰岛素（口服葡萄糖激发后基础上80μU/mL和/或μU/mL）。由于胰岛素也是一种促有丝分裂激素，这些极端升高的胰岛素水平会诱导表皮皮肤基底层增生，从而导致黑棘皮病，皮肤皱褶区域的天鹅绒般的色素沉着变化（图33-4）。此外，由于高胰岛素血症对卵巢卵泡膜细胞的影响，许多患有HAIR-AN综合征的患者的卵巢发生高血压。患有HAIR-AN综合征的患者可能是严重的雄激素过多症，并且存在男性化或严重的，快速进展的多毛症。此外，这些患者存在血脂异常，2型糖尿病，高血压和心血管疾病的重大风险。这些患者特别难以治疗，尽管使用长效GnRH类似物很有希望。特发性多毛症一些女性表现出轻度至中度的多毛症，具有正常的排卵功能和循环雄激素水平，这种情况被称为特发性多毛症。这种情况可能是由于睾酮转化为皮肤毛囊皮脂腺单位中生物活性更强的DHT而导致的。然而，与多毛症相关的许多病症，包括多囊卵巢综合征和CAH，都有遗传因素，所以多毛症应该被认为是女性潜在的雄激素疾病的症状，直到证明不是这样。高雄激素血症患者的评估历史对有雄激素过量症状的女性进行评估包括诊断任何可能需要特定管理的严重潜在医学疾病，评估患者多毛症的情绪负担，以及规划个性化方法。PCOS或迟发性CAH通常最初出现在青春期，并且在青春期到成年期趋于缓慢进展。在这些情况下，雄激素过量的迹象在几年的过程中发展。相反，肿瘤过程可以随时发生。它们通常在青春期后出现多年，并且它们的表现突然出现。进展很快，这些患者经常出现最近的男性化。在肿瘤和其他雄激素相关疾病之间存在一些症状重叠，因为15％的HAIR-AN综合征患者也可能表现出男性化的迹象，特别是严重的多毛症，颞部秃顶，甚至阴蒂增大。体检应该询问患者过多的面部毛发，因为他们可能通过打蜡或电解来掩盖他们的多毛症，并且可能太尴尬而无法自愿提供信息。应评估多毛症程度（见图33-2），痤疮或雄激素性脱发。应检查甲状腺是否有任何肿大，应检查乳房是否有溢乳。应注意库欣综合征的任何临床证据。黑棘皮病（见图33-4）是胰岛素抵抗和高胰岛素血症的常见标志物。双手盆腔检查可能显示卵巢增大，卵巢不对称增大伴有快速发生的男性化，提示产生雄激素的肿瘤。实验室评估重要的是测试中度或重度多毛症或任何程度多毛症的女性血清雄激素水平升高，如突然发病，快速进展，或与月经功能障碍，肥胖或阴蒂肿大有关。在高质量的检测证据的基础上，50-75％的PCOS患者循环总睾酮和游离睾酮和DHEA-S升高。血清水平DHEA-S高于ng/mL或总睾酮超过ng/dL分别引起肾上腺或卵巢雄激素产生肿瘤的怀疑。然而，分泌雄激素的肿瘤的最佳预测因子是男性化，这种情况发生在98％的此类肿瘤中，无论循环睾酮水平如何。排除其他疾病，测量基础血清由于21-羟化酶缺乏，17-羟孕酮水平可用于排除晚期CAH。血清17-羟孕酮水平大于2ng/mL需要肾上腺刺激试验以在静脉内输注ACTH类似物cosyntropin之前和之后1小时测量血清17-羟孕酮。如果1小时ACTH刺激的血清17-羟孕酮水平超过10至15ng/mL，则可能并且可以通过CYP21基因分型证实迟发性CAH。血清催乳素和TSH水平的测量排除了伴有或不伴有甲状腺功能障碍的高催乳素血症。当怀疑库欣综合征时，应进行24小时免费尿皮质醇测量或夜间地塞米松抑制测试。对于后一种测试，在睡前（下午11:00）口服给予1mg地塞米松，并在早晨8:00禁食标本中测量血清皮质醇。正常值小于5μg/dL。应获得盆腔超声以排除任何显着的卵巢病变。可以通过CT或MRI检测肾上腺的雄激素分泌肿瘤。如果临床或实验室检查结果表明通过这些成像技术无法定位的雄激素分泌肿瘤，可以进行选择性静脉导管检查以测量来自每个肾上腺和卵巢的静脉血液中的雄激素水平，尽管这通常不是必需的。对于患有HAIR-AN综合征或经典PCOS的患者（特别是那些体重指数30kg/m2，精龄高龄[40岁]，有个人妊娠糖尿病史或患有PCOS的患者，应进行代谢评估。糖尿病家族史）。糖尿病的最佳筛查应该包括2小时的口服葡萄糖耐量试验，因为在正常的空腹葡萄糖浓度存在下餐后2小时的葡萄糖水平可能是异常的。还应该在这些个体中测量空腹血清脂质水平。高雄激素血症的治疗治疗应遵循地下疾病的性质，临床症状和体征的严重程度以及患者的愿望。在罕见的卵巢或肾上腺肿瘤的情况下，指示手术切除肿瘤。在绝经前妇女中，单侧输卵管卵巢切除术足以治疗卵巢肿瘤并保留未来的生育潜力。在绝经后妇女中，治疗通常是全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术。在库欣综合征患者中，治疗是手术切除过量皮质醇或ACTH分泌的来源（肾上腺或垂体瘤）。PCOS是迄今为止最常见的引起雄激素过多症的卵巢异常，其管理取决于患者的表现和愿望。多囊卵巢综合征患者多毛症的初始治疗通常首先采用含有雌激素和孕激素的口服避孕药来抑制卵巢雄激素的生成。口服避孕药可抑制促性腺激素（LH和FSH）并降低循环雄激素水平，而其雌激素成分可刺激SHBG的产生，从而降低游离睾酮水平。一种口服避孕药与另一种口服避孕药相比没有临床优势。无论过量雄激素的来源如何，都可以在口服避孕疗法中加入外周抗雄激素来治疗多毛症。这种疗法还可以改善特发性多毛症。抗雄激素与口服避孕药结合用于协同作用和预防受孕，因为如果在怀孕期间使用抗雄激素会阻止男性胎儿的正常性分化。在美国最常用于治疗多毛症的抗雄激素是螺内酯。该醛固酮拮抗剂竞争睾酮结合位点，从而在靶组织中发挥直接的抗雄激素作用。此外，螺内酯会干扰类固醇酶并降低睾酮的产生。因为这种药物反对醛固酮的作用，血清钾水平可能上升，应该监测。阻断雄激素与其受体结合的其他药物包括氟他胺和醋酸环丙孕酮，而非那雄胺阻断睾酮向其更有效的代谢物DHT的转化。开始观察多毛症的美容改善可能需要长达6个月的时间，并且最长效果可能在2年内未见。盐酸依氟鸟氨酸乳膏是表皮雄激素活性的不可逆抑制剂，可局部应用于治疗面部多毛症。它需要每天两次使用长达8周才能看到改善，并可能与皮疹，刺痛，发红和痤疮有关。抑制过度的雄激素作用通常会减少毛发的进一步生长，但不会导致现有毛发的消失。为了获得良好的美容效果，除了药物治疗之外，通常还需要局部脱毛。脱毛的机械方法包括剃须，脱毛膏，电解和激光疗法和/或强脉冲光。由于不适以及疤痕环和毛囊炎的风险，应该不鼓励拔除个别毛发。无论使用何种脱毛方法，都应该对患有高雄激素血症的女性进行药物治疗，以尽量减少毛发再生。所有患有慢性无排卵的PCOS患者发生月经不调的风险增加。由于没有孕酮暴露的强直性雌激素生成，PCOS的无排卵妇女也更容易发生子宫内膜增生作为子宫内膜癌的前兆。阴道异常出血或子宫内膜增生的医疗管理包括雌激素-孕激素口服避孕药，环状或连续口服孕激素（即每日5至10毫克醋酸甲羟孕酮，至毫克微粉化孕酮-每日一至三次，或每天2.5至10mg醋酸炔诺酮），或释放左炔诺孕酮的宫内系统（曼月乐）。图33-5多囊卵巢综合征患者的诊断和调查算法。HbA1C，血红蛋白A1C;HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇。胰岛素抵抗和多囊卵巢综合征患有PCOS的女性具有一种胰岛素抵抗，其独立于肥胖并且与肥胖相加。50-70％的PCOS女性和95％的PCOS肥胖女性患有胰岛素抵抗。高达40％的患有经典PCOS的女性在生命的第四个十年中发展为葡萄糖耐量降低或2型糖尿病，随着年龄和体重增加血糖控制恶化。PCOS与2型糖尿病患病率增加4倍有关。一些PCOS患者也可能有几种心血管疾病的危险因素，包括腹部肥胖，高血压，高甘油三酯血症，低密度脂蛋白胆固醇水平和高密度脂蛋白胆固醇水平降低。患有这些发现的PCOS患者应该就减肥，营养，运动和其他生活方式改变提供咨询，以降低患糖尿病和心血管疾病的风险。在某些情况下，胰岛素敏化剂如二甲双胍可用于降低胰岛素抵抗和无排卵（见第34章）。控制体重指数，患有PCOS的女性比健康女性更容易出现睡眠呼吸紊乱和白天嗜睡，而健康女性是心血管疾病的其他风险因素。筛查超重和肥胖妇女的PCOS治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的症状，如果有必要，应进行多导睡眠监测以做出明确的诊断。如果诊断为阻塞性睡眠呼吸暂停，应转诊患者进行适当的治疗，包括持续气道正压通气治疗。PCOS患者的诊断和调查流程图如图33-5所示。患有肾上腺高雄激素血症的患者，包括迟发性CAH，可以用糖皮质激素治疗（例如，在睡前每隔一天使用0.25mg地塞米松）。许多这些女性，如患有PCOS的女性，也需要使用复方口服避孕药和抗雄激素来抑制卵巢雄激素分泌。参考：hackermoore’sessentialsofobstetricsgynecology---6e

上期：32青春期与青春期发育障碍

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