女性皮肤雄激素过多症的循证医学进展

TimothyH.Schmidt,MD,PhD,andKanadeShinkai,MD,PhD

摘要

多毛症、痤疮和雄激素源性脱发是女性皮肤雄激素过多症的经典征象。这些常见的皮肤表现显著影响患者的生活质量，并对排除潜在疾病诊断形成挑战。许多皮肤雄激素过多症的患者有正常的血清雄激素水平。与痤疮和雄激素源性脱发相比，多毛症与雄激素过多症的关系更密切。皮肤雄激素过多症与高雄激素血症关联的多变性是局部因素（包括毛囊皮脂腺单位）病理生理学复杂变化的结果。引起皮肤雄激素过多症最常见的疾病是多囊卵巢综合征，少见的病因有分泌雄激素的非典型肾上腺增生和肿瘤等。完整的病史询问和全面的体格检查对正确诊断十分重要。口服避孕药（含或不含抗雄激素药物）对治疗多毛症和痤疮均有效。雄激素源性脱发的治疗选择十分有限。皮肤雄激素过多症涉及内分泌、代谢、生殖和相关精神障碍等多学科的内容，需要更高质量的研究探索其发病机制和抗雄激素治疗的益处。本文旨在应用循证医学探讨女性皮肤雄激素过多症的诊断关键和治疗方案。

关键词：痤疮；雄激素源性脱发；雄激素；复方口服避孕药；女性型脱发；多毛症；高雄激素性血症；多囊卵巢综合征；螺内酯。

内容提要

多毛症、痤疮和雄激素源性脱发是雄激素过多症的征象。它们可以是独立的皮肤病，也可以是系统性疾病的皮肤表现。

皮肤科医师应根据病史、查体和实验室检查结果对皮肤雄激素过多症进行综合评估。

口服避孕药联合抗雄激素药物是治疗多毛症和痤疮的有效方案。

简介和流行病学

尽管皮肤雄激素过多症（cutaneoushyperandrogenism，CHA）的定义未达成共识，但一般包括多毛症、痤疮和雄激素源性脱发（AGA）1-4。这些疾病既常见又影响生活质量5-7：分别有5%~15%和6%~55%的女性有多毛症和痤疮的烦恼9,10。雄激素源性脱发罹患率随着年龄而增高，40岁左右绝经前女性发病率可高达25%11-14。高雄激素血症（定义为血清雄激素升高）患者有1/3~1/2出现皮肤雄激素过多症的表现15,16。皮肤雄激素过多症可以是特发的皮肤病，也可以是多囊卵巢综合征（PCOS）等系统性疾病的皮肤表现。皮肤科医师应掌握皮肤雄激素过多症的诊断和治疗。

已有文献评估儿童雄激素过多症的治疗方案17-20，需要注意的是儿童单纯痤疮不需要进行雄激素过多症的相关检查。本研究旨在提供处理女性雄激素过多症的循证医学框架。

皮肤雄激素过多症的病理生理学

多毛症

多毛症作为皮肤雄激素过多症的表现之一，尽管并不总是伴高雄激素血症，但它与雄激素活性升高最密切21-23。有报道称多毛的女性（改良Ferriman-Gallwey评分≥8）性激素结合球蛋白水平更低，这意味着雄激素有效循环的增加24,25。然而另一项研究（关于白人）表明，半数中度多毛的女性（改良Ferriman-Gallwey评分8-16）雄激素水平正常15。雄激素在多毛症中类似于在青春期中的作用，即将雄激素敏感区的毳毛以雄激素依赖的方式转变为终毛21。血清雄激素水平和多毛症的有限联系可能表明，毛囊皮脂腺单位中雄激素代谢水平26,27或雄激素受体表达28-30的不同在多毛症的病理生理学中起更重要的作用。

痤疮

痤疮发病机制尚未完全明了，但涉及皮脂、毛囊角化过度和细菌等方面32-37。雄激素与痤疮间联系的最可信数据来源于青春期雄激素异常的患者。患多囊卵巢综合征和非典型肾上腺皮质增生等高雄激素病症的女性，痤疮症状往往更重38。硫酸脱氢表雄酮的升高与痤疮有关39-41。有报道称患轻度痤疮的成年女性有更高的平均游离睾酮水平15。抗雄激素治疗已被证明对痤疮有效42-44。预计有1/3的女性轻度痤疮患者伴高雄激素血症15，重度痤疮患者比例可能更高23。仅有接受睾酮或硫酸脱氢表雄酮替代疗法的女性痤疮患者得到充分的观察45-48。事实上，痤疮的严重程度也并不总是与多毛症平行49，这意味着它们发病机制的不同。

雄激素源性脱发

尽管雄激素源性脱发是雄激素过多症的经典表现之一，但它与高雄激素血症的联系最不明确50。尽管毛囊5α还原酶伴二氢睾酮的升高与雄激素源性脱发有关27,51-53，研究显示雄激素源性脱发与雄激素之间的关系非常复杂16,54-57。一项关于女性雄激素源性脱发的研究（样本量为12）表明，活检示患者额部和枕部头皮的5α还原酶、芳香化酶和雄激素受体表达均有差异。但这个实验缺乏对照组以证实上述差异是否为雄激素特异性53。

多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征是雄激素过多症最常见的征象，定义为临床（例如皮肤）或实验室的雄激素过多表现和卵巢功能障碍（排卵过少或多囊卵巢），并排除其他疾病58。皮肤雄激素过多症的女性患者中有72%患多囊卵巢综合征59。故同时出现皮肤雄激素过多症和月经稀少时，应考虑多囊卵巢综合征。许多皮肤雄激素过多症的表现也常出现在多囊卵巢综合征中。一项研究显示，95%多囊卵巢综合征伴痤疮的患者合并多毛症（本研究中多毛症定义为改良Ferriman-Gallwey评分≥6）38。雄激素过多症和多囊卵巢综合征还跟一系列如代谢综合征60,61、胰岛素抵抗62、肥胖63、高血压64和血脂异常65等全身合并症有关。

鉴别诊断与评估

对于皮肤科医师来说，皮肤雄激素过多症的诊断常见而富有挑战性。多毛症、痤疮和雄激素源性脱发既可能是独立的疾病，也可能是潜在高雄激素状态的表现。有男性化症状（通常为阴蒂肥大，肌肉发达或声音低沉66-68）的女性患者往往伴皮肤雄激素过多症。在系列病案中，43%的肾上腺肿瘤（分泌雄激素）69和7%~18%的卵巢肿瘤70-72患者出现多毛症的主要症状，可见该人群多毛症的发病率应比正常人群的高。患分泌雄激素肿瘤和卵泡膜细胞增殖症的女性还能出现痤疮和雄激素源性脱发67,69,73,74。阴蒂肥大或有其它男性化征象的患者与症状局限于皮肤的雄激素过多症患者相比，血清雄激素水平有更明显的升高。

由于许多疾病与皮肤雄激素过多症有关（表I），出现多毛症、痤疮和雄激素源性脱发症状应进一步考虑潜在疾病。病史有助于鉴别诊断。年龄＜35岁时多囊卵巢综合征的可能性相对增加38,75,76，＞35岁时肿瘤风险轻度增加。月经稀少通常见于多囊卵巢综合征，但也能出现在非典型肾上腺皮质增生77、高泌乳素血症78和肢端肥大症等其他疾病中1。人种对皮肤雄激素过多症的临床表现可能有影响，但还没有进行人种矫正的标准方案13,79-86。有研究直接比较不同种族间皮肤雄激素过多症的差异，并没有发现皮肤表现（如多毛症）或血清雄激素水平（如睾酮或硫酸脱氢表雄酮）的显著差异76,87。由于妊娠期雄激素过多症可以导致女性胎儿男性化，故应注意皮肤雄激素过多症的患者是否怀孕88。一个雄激素过多症的家族史可能是不典型肾上腺皮质增生77或多囊卵巢综合征89的结果。脱发可以和许多潜在因素（例如铁缺乏、甲状腺功能异常）相关，故有针对性的系统回顾十分必要90,91。

皮肤雄激素过多症的体格检查应包括全身皮肤检查，重点是雄激素敏感区（例如躯干、面部、大腿内侧）。躯干多毛症可能只累及被衣物遮挡的躯干（图1，A）92。患者进行多毛症评估时，应采用改良Ferriman-Gallwey评分的基线评估93-95，并不受之前所进行的任何脱毛治疗干扰。由于背部通常不受化妆品的影响，背部查体对诊断很有帮助。尽管改良Ferriman-Gallwey评分受评估者的影响，但它仍不失为评价治疗反应的好方法96。通常把达到该评分≥8作为诊断多毛症的依据。然而，多毛症女性患者有评分仅≥3的情况84，且患者反映改良Ferriman-Gallwey评分大小与生活质量的联系更密切（和临床医生的评估相比）97。多毛症不应和遗传或药物引起的非雄激素敏感区毳毛生长相混淆98。痤疮常见，并易被评估（图1，B）99。进行彻底的头皮检查时患者应处于坐位，且同一个脱发评分（如Ludwig或Olsen）贯穿治疗始终（图1，C）。女性的雄激素源性脱发往往表现为顶部头发稀疏而保留有发际线。此外，黑棘皮病提示雄激素过多症与潜在的胰岛素抵抗相关（图1，D）-。可以通过拍照对皮肤雄激素过多症的严重程度进行记录和随访,。应警惕雄激素过多症对生活质量的影响，以及抑郁、焦虑等相关精神障碍5-7,-。

由于没有足够的证据建立特异的诊断标准，皮肤雄激素过多症的实验室检查往往基于临床考虑，且能提供的信息较少（表II和表III）。多数皮肤雄激素过多症的雄激素水平正常，故经验性检测特异性不高15,16。然而，有严重皮肤雄激素过多症（改良Ferriman-Gallwey评分，瘢痕性痤疮）、男性化或其他相关系统性症状（如闭经）等明显临床特征的患者，应进行相关检测68。实验室检查应在合适的时机进行（表II和表III）1,。在雄激素过多症中，游离睾酮的意义可能比总睾酮的意义更大68,,。由于肥胖会加重多囊卵巢综合征，且两者意味着生活方式的改变和药物干预，故身体质量指数和血压对随访也很重要63。即使未达到肥胖的标准，超重或多囊卵巢综合征的患者都应进行胰岛素抵抗筛查。

由于经阴道超声特异性差，故用于多囊卵巢综合征的诊断尚有争议22,58,66,。它在无症状患者中的检出率是21%~33%，仍属于多囊卵巢综合征Rotterdam诊断标准条目-。新的超声标准和技术有望提高经阴道超声的诊断价值。

治疗

本文中的治疗部分重点着眼于以循证医学为基础的激素相关治疗（表IV），且不涉及肿瘤、罕见的内分泌障碍等少见病因,的治疗。需要强调一些指导性的原则：①在没有严重皮肤雄激素过多症（改良Ferriman-Gallwey评分，瘢痕性痤疮）、男性化或其他相关系统性症状（如闭经）等明显临床特征的情况下，对于未经治疗或雄激素水平正常的女性患者，可以联合激素治疗与局部和物理治疗。②由于部分治疗（如米诺地尔）需维持3~6月甚至更久才能起效，故治疗伊始设定期望值有助于医嘱执行。③生活方式的改变可能对雄激素过多症的患者有益，特别是可能减少多囊卵巢综合征中多毛症的比例。④雄激素过多症的激素治疗影响多条途径，包括增加雄激素的吸收和减少其合成和活性。复方口服避孕药通过增加性激素结合球蛋白的合成、负反馈反馈抑制促黄体生成素分泌，降低游离循环雄激素水平。其他抗雄激素治疗（例如螺内酯和氟他胺）阻断雄激素在周围组织中（包括皮肤）的传导通路。在皮肤雄激素过多症的循序治疗中，由于复方口服避孕药相对温和的风险和无致畸性，应先于其他抗雄激素治疗。复方口服避孕药明确推荐于月经稀发、肥胖和胰岛素抵抗等升高子宫内膜癌风险征象的患者,。必须考虑到复方口服避孕药的相对和绝对禁忌症-。复方口服避孕药不应用于血栓风险高的患者（例如年龄35的烟民，心血管疾病高风险、有深静脉血栓史、中风、先兆性偏头痛或长期制动人群）。评估不同复方口服避孕药制剂疗效差异的研究很少1,。理论上复方口服避孕药可以减少致男性化的孕激素一级和二级代谢产物（例如醋酸炔诺酮和左炔诺孕酮）生成、促进抗雄激素三级代谢产物（例如诺孕酯）和四级代谢产物（例如屈螺酮）生成。

多毛症

单用复方口服避孕药治疗多毛症的证据十分有限。现有数据表明，抗雄激素治疗尽管需要承担风险，但更有效。有报道称接受氟他胺治疗的患者中有0.03%因肝毒性住院68,，故尽管低剂量（如1mg/Kg）和密切监测可以减少这个风险，但仍不推荐使用氟他胺-。联合复方口服避孕药治疗可减少抗雄激素治疗的致畸可能和螺内酯的副作用43。

痤疮

有强烈证据显示复方口服避孕药对痤疮治疗有疗（表IV）。美国食品药品监督管理局目前批准3个复方口服避孕药治疗痤疮，大部分证明药物有效性43，但很少有证据显示哪种药物更佳。在复方口服避孕药治疗痤疮的随机对照试验中，治疗组总皮损数减少量（22.8%~46.3%）明显比安慰剂组的（9%~31.9%）多-。6月后治疗组和安慰剂组的总皮损计数平均差异达8~16。另外，包括观察性研究的证据表明，螺内酯单独-或联合其他药物（外用药、复方口服避孕药或抗生素）应用,,-效果显著，故痤疮患者、尤其是其它治疗无效的女性患者，可使用螺内酯辅助治疗,,-。

雄激素源性脱发

以循证医学为基础治疗雄激素源性脱发的证据很少。一项Meta分析（含22个随机对照试验）认为米诺地尔有效，但效果并不显著：治疗6~12月后头发密度增加约4.5%（表IV）。在绝经后妇女的随机安慰剂对照试验中显示非那雄胺治疗无效,。其它治疗的试验结果相对乐观：一项样本量80（Ludwig分级：I级占59%，II级占40%）的队列研究探讨了螺内酯（mg/d）或醋酸环丙孕酮（绝经前女性每月服10天，50mg/d或mg/d）对雄激素源性脱发的疗效，连续治疗12月后44%的患者有效（定义为头发重新生长或不易掉落）。同样，另一项关于皮肤雄激素过多症的队列研究（样本量）探讨了醋酸环丙孕酮（mg/d，用于月经周期第5~14天）和乙炔雌二醇（50mg/d，用于月经周期第5~25天），治疗9月后有45%的患者临床症状改善。相反，一项针对伴高雄激素血症的雄激素源性脱发的随机对照试验（样本量48）比较了环丙孕酮/乙炔雌二醇（方案如前述）、氟他胺（mg/d）和非那雄胺（5mg/d）的作用，仅证明雌孕激素联合疗法能将雄激素源性脱发的基线评分减少21%。若雄激素源性脱发的患者有雄激素过多症的其它征象，抗雄激素治疗可能优于米诺地尔。

螺内酯

螺内酯联合复方口服避孕药应作为女性多毛症初始治疗方案。尽管证据有限且多为病案系列-,，螺内酯也可以应用于中重度痤疮的初始治疗。螺内酯是最常用的雄激素受体阻断剂，但有关其最佳用量及监测的研究少见。有研究认为50mg/d、mg/d,和mg/d,,,均能有效阻断雄激素的作用,。螺内酯有致畸性，服药期间应严格避孕。许多患者在螺内酯治疗前已应用复方口服避孕药，但单用避孕药治疗失败时，就应加用螺内酯治疗。若患者有多毛症或中到重度痤疮，螺内酯联合复方口服避孕药应作为初始治疗。螺内酯治疗耐受良好；最常见的副作用为利尿（29%）、月经不调（22%）和乳房疼痛（17%）。数个年轻、健康痤疮女性患者应用螺内酯的研究并未发现严重副作用或高血钾发病率的增加,，这说明该人群用药没有必要监测血钾，然而有心脏或肾脏疾病的老年患者、以及高剂量螺内酯联合复发口服避孕药（含屈螺酮，螺内酯衍生物）治疗的患者除外42。

综合治疗

由于皮肤雄激素过多症、尤其是多囊卵巢综合征的患者可能存在多器官功能障碍，囊括内分泌、代谢和生殖的综合治疗十分重要。若患者雄激素过多的症状严重（例如改良Ferriman-Gallwey评分＞-）或诊断不明时，建议转诊至内分泌科。月经稀发或无排卵的女性转诊至生殖内分泌科疗效会更好。营养支持和物理治疗可能有效，尤其新兴的证据认为生活方式的改变对多囊卵巢综合征的治疗有益,,。对于有精神障碍的女性患者，心理或精神科治疗十分重要-。

结论

本文描述了一个治疗女性皮肤雄激素过多症的循证医学框架。完整的病史和全面的体格检查可以缩小实验室和影像学检查的范畴。复方口服避孕药和抗雄激素治疗对雄激素水平正常的患者同样有效。尽管雄激素在皮肤雄激素过多症中的作用有着丰富的理论阐述，但对其病理生理机制的认识仍然有限。目前的证据支持复方口服避孕药联合抗雄激素药物治疗难治性的多毛症和痤疮。

REFERENCES

参考文献详见APP。

(JAmAcadDermatol;73:-90.bytheAmericanAcademyofDermatology,Inc.)

（主题负责人：姚志荣；审校：耿松梅；翻译：许凤妮，四川大学）

下载皮科时讯论坛APP！

阅读更多JCO中文版文章！

了解肿瘤临床研究最新进展，

及国际国内临床肿瘤最新资讯！

随时随地聆听国内权威专家独到见解！

并能与专家直接交流！

1、搜索：苹果手机在AppStore，安卓手机可在手机助手或豌豆荚应用市场，搜索“皮科时讯论坛”下载安装。

2、扫描：扫描







































北京治疗白癜风什么医院
宝宝白癜风能治好吗