女性雄性激素雄激素介导的皮肤病和患者

AmandaBienenfeld,BA,SarahAzarchi,BS,KristenLoSicco,MD,ShariMarchbein,MD,JerryShapiro,MD,andArielleR.Nagler,MD

本期负责人：肖生祥医院

审校：马英医院

翻译：阳医院

全文

学习目标

完成本学习活动后，参与者应能够讨论雄激素对皮肤生理和病理生理的影响;鉴别雄激素介导的女性皮肤表现:痤疮、多毛、雄激素性脱发;并解释患者评估和内分泌检查的适应症。

雄激素是由体内产生激素的器官，如肾上腺和卵巢，以及皮肤等其他组织中产生的。几种雄激素在女性体内正常存在，包括脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、睾酮、双氢睾酮和雄烯二酮。这些雄激素在几种女性常见皮肤疾病的发展过程中是必不可少的，包括痤疮、多毛症和女性型脱发(FPHL)，这些疾病称为雄激素介导的皮肤疾病(AMCDs)。然而，雄激素在这些疾病的病理生理学中的作用很复杂，对它的了解尚不完全。在继续医学教育系列的第一篇文章中，我们将讨论皮肤在雄性激素产生中的作用以及雄性激素对女性皮肤的影响。具体来说，我们回顾了雄激素在女性痤疮、多毛症和FPHL发展中所起的必要但不充分的作用。皮肤科医生面临着鉴别女性AMCDS的生理和病理表现的挑战。目前还没有皮肤学指南概述了女性痤疮、多毛症或FPHL患者内分泌评估的适应症。我们回顾了有关何时考虑对患有AMCD的妇女进行内分泌检查的现有证据，包括适当的检查类型和时间。

关键词:痤疮；雄激素性脱发；雄激素受体；雄激素；联合口服避孕药；先天性肾上腺增生；度他雄胺；女性型脱发；非那雄胺；氟胺；多毛症；多囊卵巢综合征；螺内酯

雄激素影响许多器官系统，包括皮肤。在女性中，雄激素对皮肤皮脂腺单位的影响导致痤疮、多毛症和雄激素性脱发，也被称为女性型脱发（FPHL）。与过量雄激素相关的内分泌疾病包括多囊卵巢综合征（PCOS）和先天性肾上腺增生（CAH）。在许多情况下，皮肤科医生是第一个发现患者雄激素紊乱的人，因为皮肤的表现往往是最容易发现的。然而，痤疮、多毛症或FPHL—雄激素介导的皮肤疾病（AMCDs）的存在并不一定预示着雄激素异常。皮肤科医生面临着将女性AMCDS的生理表现与病理表现区分开来的挑战。皮肤科医生必须了解其发病机制，并能自如地评估和管理AMCDs。

雄激素的产生与皮肤的作用

雄激素的产生及相关雄激素

关键点

●雄激素可以在皮肤中产生，但循血液中的雄激素大多是在别处产生的。

●正常雄激素水平女性血清中主要雄激素为(按血清浓度下降顺序):硫酸脱氢表雄酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮、双氢睾酮

●5a-还原酶将睾酮转化为双氢睾酮，一种最有效的雄激素

类固醇激素是通过胆固醇代谢产生的（图1），并分为2类：皮质类固醇和性激素。雄激素是一种由肾上腺、卵巢、睾丸、胎盘、大脑和皮肤产生的性激素[1,2]。控制雄激素的生产因生产器官而异。下丘脑通过分泌促性腺激素释放激素刺激垂体前叶来调节卵巢雄激素的产生，垂体前叶反过来又分泌黄体生成素(LH)和促卵泡激素（FSH；图1）。黄体生成素刺激卵巢卵泡膜细胞将胆固醇转化为雄烯二酮和睾酮。一些雄烯二酮和睾酮被释放到血液循环中，其余的在卵巢颗粒细胞中转化为雌激素。

肾上腺雄激素的产生受下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素和垂体前叶促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌的调节（图1)。ACTH使肾上腺产生雄激素脱氢表雄酮(DHEA)和雄烯二酮。脱氢表雄酮经硫酸化形成硫酸脱氢表雄酮(DHEA-s)，作为脱氢表雄酮和其他雄激素的蓄能器[3]，其半衰期比脱氢表雄酮长[4]是较好的肾上腺雄激素产生的标志。

皮肤中性激素的产生不受下丘脑的控制。皮肤可以直接由胆固醇合成性激素。皮肤中的皮脂腺含有3β-羟化类固醇脱氢酶和17β-羟化类固醇脱氢酶，它们参与睾酮的合成（(图1)[5]。然而，大部分由皮肤产生并在循环中发现的睾酮和DHT来自循环中的DHEA-S、DHEA、雄烯二酮和雌二醇[6-9]。5a-还原酶负责将睾酮转化为DHT，有2种同工酶（I型和II型）。5a-还原酶Ⅰ型存在于皮脂腺细胞（特别是面部皮脂腺细胞）[10]，汗腺，角质形成细胞和皮肤成纤维细胞中[1,3,4,7]。5a-还原酶Ⅱ型主要存在于毛囊中。因此，皮肤产生的雄激素能显著影响循环的雄激素水平，并具有系统的影响[11]。

正常雄激素水平女性血清中的主要雄激素为(按血清浓度降序排列):DHEA-S、DHEA、雄激素二酮、睾酮和DHT（图1）[12]。在这些循环的雄激素中，DHEA-S、DHEA和雄烯二酮被认为是“弱激素原”，它们可转化为更有效的雄激素，睾酮和DHT[9]，DHT不能进一步芳香化成雌激素[1]，它对雄激素受体的亲和力是睾酮的5倍[13]；因此，DHT具有最高的雄激素活性[8]，雄激素活性也由性激素结合球蛋白(SHBG)介导。大多数循环中的睾酮和雌激素与SHBG结合，而处于失活状态。

图1.胆固醇代谢。胆固醇代谢为睾酮、二氢睾酮、雌二醇和皮质醇。

雄激素对皮脂腺和头发的影响

关键点

●雄性激素受体存在于皮脂细胞、真皮乳头细胞、毛囊外根鞘、汗腺、血管内皮细胞和平滑肌细胞、表皮和毛囊角质形成细胞中。

●雄激素能促进皮脂腺增殖和皮脂生成。

●雄激素可导致遗传易感个体额叶、中央顶叶和顶部毛囊的微小化，以及体表其他部位的毳毛向终毛的转化。

皮肤产生雄激素，也受雄激素的调节。在皮肤中，雄激素受体密度最高的是基底细胞和分化的皮脂腺细胞[10]。雄激素受体也存在于真皮乳头细胞、毛囊外根鞘[14,15]、汗腺、血管内皮和平滑肌细胞以及表皮和毛囊角质形成细胞中[9]。睾酮和DHT在细胞浆中结合这些雄激素受体。雄激素受体复合物转运到细胞核并作为转录因子发挥作用，加强有助于雄激素表型的基因表达。通过这种机制，雄激素刺激皮脂腺增殖，促进皮脂生成[16]。毛囊的雄激素刺激更为复杂；在腹股沟、腋窝和下颌等部位，雄激素刺激可将毳毛转化为终毛。[5,17]然而，在遗传易感个体中，雄激素也可导致额叶、中央顶叶和顶部头皮毛囊的微小化[17,18]。

雄激素介导的皮肤病-痤疮

关键词

●痤疮的发病机制复杂多样，雄激素促进皮脂生成，在痤疮发病机制中起着重要作用。

●虽然血清雄激素水平与痤疮的存在或严重程度无关，局部组织雄激素水平和对雄激素敏感性是痤疮发病机制中的重要因素。

●痤疮的分布不一定是女性血清雄激素水平的可靠预测指标。

12到24岁的个体中85%的人患有痤疮[19]。痤疮在青春期后女性中的患病率在文献中有所不同[20]，大致发病率为12%[21]至54%[22]。痤疮的发病机制包括毛囊上皮的角化过度、痤疮丙酸杆菌定植和皮脂分泌增加。雄激素在痤疮发病过程中非常重要，因为痤疮的发病往往与青春期同时发生，此时雄激素水平正在上升。此外，与雄激素过多相关的疾病，如PCOS和CAH，痤疮的发病率也增加[23-25]，而雄激素缺乏或不足的患者往往不会发生痤疮[26,27]。痤疮易发部位雄激素受体的表达较高，5a还原酶活性增加[28,29]，表明雄激素在痤疮的发生中起着关键作用。

雄激素通过影响皮脂分泌来影响痤疮的发展。如前所述，雄激素刺激皮脂腺细胞增殖，产生更多的皮脂[16,30]。皮脂是皮肤定植的痤疮丙酸杆菌的营养来源[31]。由痤疮丙酸杆菌产生的脂肪酶将皮脂水解成促炎性游离脂肪酸[32,33]。由此产生的炎性宿主反应导致毛囊壁破裂和炎性病变的形成[16]。

痤疮的发病机制受到多种因素的影响；雄激素介导的皮脂生成对于痤疮的发病是必要的，但不是必须的。事实证明，抑制5a还原酶同工酶I型，以及随后形成的DHT，并没有显着改善痤疮的发生[18]。事实上，痤疮的严重程度与血清雄激素过量的存在或严重程度无关[34,35]，痤疮在血清雄激素水平正常的女性中非常普遍。在一项对名青春期后女性痤疮患者的研究中，43.47%的患者雄激素水平正常[36]。痤疮的形成可能更依赖于局部雄激素浓度和皮脂腺细胞对雄激素的敏感性，而血清雄激素水平并不能准确反映这一点[17]。

尽管传统理论认为颏部和下颌的痤疮是激素介导的，但痤疮的分布并不能可靠地反映雄激素水平。事实上，最近的研究比较了患有多囊卵巢综合征和没有多囊卵巢综合征的女性面部痤疮的位置，发现炎症性痤疮的分布没有统计学上的显著差异[37]。虽然痤疮的位置可能与女性的雄激素状况无关，但研究表明，当痤疮对传统疗法(如异维A酸)无效时，可能表明女性的雄激素异常[38,39]。

多毛症

关键点

●多毛症是指呈男性型分布的终毛过多（最常见于上唇、乳晕、下腹和大腿上部）。

●DHT促进除头皮以外的其他部位的生长期和终毛的发育

●大多数多毛的妇女血清雄激素水平升高。

全世界大约5%到15%的绝经前的妇女患有多毛症[40]，多毛症被定义为呈男性型分布的终毛过多，多分布于上唇、乳晕、下腹和大腿上部。多毛症必须与毛发增多症区分开来，毛发增多症的特征是广泛的、非性别分布的毳毛生长增加，且与雄激素无关。由于种族差异，很难给多毛症下定义。一般来说，亚洲女性的面部和体毛很少，而中东、地中海和东印度女性的面部和体毛则相对较多[41]。费里曼-加韦评分被用于评价多毛女性[42]。

DHT是主要的雄激素，在生理性青春期和病理性多毛症中，与毳毛向终毛的转变有关[43]。雄激素结合真皮乳头细胞中的细胞内雄激素受体，促进基因的表达，增加细胞大小，刺激毛囊角质细胞的分裂和成熟，从而启动生长期和终毛的发育[44]。除头皮外，雄激素可增加毛囊大小、毛发直径和在生长期的时间。

虽然80%以上的多毛症妇女中可检测到高雄激素血症[45]，但一些多毛症妇女的雄激素状况正常，月经正常，也没有其他确切的诱因[46-48]。这些血液中性激素生化水平正常且月经正常的妇女被归类为“特发性多毛症”[49]，但可能有类固醇敏感性增强或局部雄激素浓度异常[50]。然而，雄激素在多毛症中的作用是复杂的，因为多毛症的严重程度和雄激素过量的程度没有很好的相关性[46,47]。多毛症的病理生理学可能反映了循环雄激素、局部雄激素浓度和毛囊对雄激素敏感性的变化之间的相互作用。

FPHL

关键点

●FPHL的特征是头顶、额叶和颞部的头发变稀少，其患病率随着年龄的增长而增加。

●在头皮的FPHL易发区，雄激素作用于真皮乳头，最终转变为毳毛，这与雄激素对身体其他部位头发的影响是相反的。

●FPHL的发病机制尚不完全清楚，但很可能是遗传决定的雄激素反应性差异的结果。

尽管不同的文献中FPHL的发病率不同，众所周知，随着年龄的增长，FPHL发病率增加[51]。在女性中FPHL表现为头发密度的降低和头顶和额部头皮上毛囊的小型化，通常保留额部发际线[52]。由生长期缩短引起的毛囊的小型化是指终毛向毳毛的转化增加。FPHL也可以表现为双时衰退[5]。

FPHL被认为是雄激素介导的，因为患有高雄激素相关疾病的女性，如PCOS和CAH，往往会出现早发的FPHL[53]。更年期激素的变化，包括雄激素的增加和雌激素水平的降低，导致头发直径、生长速率和在生长期毛发所占比例下降[54]。在头皮毛囊中，循环中的睾酮被5a还原酶转化为DHT。与身体其他部位的毛发（其中DHT促进毛发生长和发育）相反，头皮上的DHT作用于真皮乳头，将终毛转变为毳毛[17]。这种转变被认为是雄激素诱导的真皮乳头细胞凋亡[55]和雄激素介导的Wnt/b-catenin途径抑制的结果，这对生长期的开始和维持很重要[56-58]。头皮毛囊对雄激素的反常反应机制尚不完全清楚，但很可能是遗传决定的雄激素反应差异[55]。

尽管雄激素在FPHL中的作用已被提出，但在例中重度FPHL的妇女中，只有39%的患者提供了高雄激素血症的实验室检查结果[53]。此外，绝经后妇女中FPHL患病率的增加主要是由正常生理现象[59]引起的，并不一定预示着潜在的病理因素。FPHL是由雄激素的血清浓度、雄激素的局部浓度和雄激素受体敏感性之间的相互作用所引起的。目前已有研究支持这一关系，因为易感个体的脱发倾向区域显示，5a还原酶同工酶Ⅱ型产生局部睾酮和DHT的比率更高[55]。

AMCDs患者的临床和实验室评价

关键点

●不需要对每一个患有AMCD的妇女进行全面的激素检查。如果出现多个AMCDs，或出现相关的月经周期紊乱或男性化症状，则需要进行内分泌检查。

●多毛症与雄激素水平升高的关系比痤疮或FPHL更为密切，甚至在没有其他雄激素过多迹象的情况下，也可能需要进行额外的评估。

●绝经前妇女应在月经期7天内进行内分泌检查。相关的初步检查包括：总睾酮、SHBG、游离睾酮、DHEA-S和β-人绒毛膜促性腺激素。

●血清雄激素异常的妇女应被转诊给内分泌科医生或妇科医生，以完成全面的激素检查工作。

●如果临床高度怀疑或有代谢或内分泌异常的迹象，而正常雄激素水平的妇女应咨询内分泌科医生或妇科医生。

在患有AMCDs的女性中，高雄激素症特别工作组建议检查雄激素是否异常，并在发现异常时，阐明涉及哪种雄激素，哪种器官导致雄激素过多，以及过多的雄激素是否产生器官功能障碍、增生或肿瘤[43]。然而，AMCDS是皮肤科常见的主诉，对所有患者进行广泛的诊断评估是不切实际的，尤其是因为结果可能不会改变患者的管理。因此需要制定相关指南。

所有对皮肤表现为高雄激素血症的妇女的评估都应从完整的病史和体格检查开始。病史应包括发病年龄，以及月经是否不规则和孕产史、高雄激素家族史、系统回顾和脱毛史（因为有些患者可能不存在明显多毛症）。体格检查应重点检查痤疮、多毛症、脱发、脂溢性皮炎和其他雄激素过多的症状，如阴蒂肿大和肌肉质量增加。更重要的是要注意内分泌疾病的症状，如黑棘皮病、肥胖和库欣样面容。黑棘皮病特别被发现与生化高雄激素血症密切相关[37]。如前所述，痤疮的分布部位不应太受到重视，因为它不是一个可靠的评估雄激素状况的指标。

皮肤科医师应注意，在绝经后出现雄激素介导的病理性皮肤症状的女性，特别是多毛症和痤疮，皮肤科医师应将生理老化与雄激素过多导致的病理因素区分开来。更年期后可能会出现雄激素的生理性升高和雌激素的下降；然而，该人群中存在多种高雄激素症的病理病因，包括医源性高雄激素症、未确诊的多囊卵巢综合症或CAH，以及卵巢或肾上腺雄激素分泌性的肿瘤[60]。绝经后妇女的详细病史应包括男性化发病的时间和速度、月经紊乱史、更年期、药物变化、近期体重波动以及是否具有头痛或视力变化史[60]。对绝经后妇女进行血清雄激素研究的决定应基于检查结果和临床怀疑[51,52,61]。例如，由于FPHL的发生率随着年龄的增长而增加，FPHL作为一个独立的症状在绝经后人群中较少受到