药师说药降糖ldquo九蛟龙r

胰岛素的基础知识

胰岛素化学结构

胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等刺激而分泌的一种蛋白质激素。正常人每天约分泌25~50单位胰岛素入血。空腹时，血浆胰岛素浓度是5~15μU/ml。进食后，血浆胰岛素水平可增加5~10倍。胰岛素及其类似物的历程

年，加拿大医生FrederickBanting和CharlesBest首次发现胰岛素，是医学史上划时代的里程碑事件。

年，首款动物胰岛素上市，无数糖尿病患者的生命得以挽救或延长。但普通结晶的动物胰岛素与人胰岛素结构不同，极易激活人体免疫反应，导致过敏。目前在发达国家大多已退市。

年，长效胰岛素鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）诞生，人们在胰岛素加入过量的鱼精蛋白和过量的锌使制剂保持稳定。PZI可以显著延长胰岛素的作用时间，皮下注射后3-4h发挥作用，8-10h效应最强，降糖效果可维持长达20h。当时，人们将短效胰岛素和PZI联合使用，主要目的是为了更好地控制全天血糖。

年，性质更为稳定的中效胰岛素——中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）研制成功，NPH是胰岛素锌晶体与鱼精蛋白结合而制成的基础胰岛素，注射后2.5-3.0h起效，高峰时间5-7h，可持续13-16h，每天注射两次可以基本覆盖全天基础胰岛素需求。

20世纪80年代，基因重组技术的出现开启了胰岛素发展的第二个时代。科研人员利用生物工程技术，获得了高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序和生物活性与人体自身分泌的胰岛素完全相同。

年，首款重组人胰岛素上市。新一代胰岛素克服了动物胰岛素免疫原性高、过敏反应严重、注射部位脂肪萎缩等不良反应。目前应用较普遍的重组人胰岛素包括短效、中效以及预混人胰岛素3种。

20世纪90年代末，科研人员利用基因工程技术对人胰岛素的氨基酸序列及结构进行了局部调整，研发出了人胰岛素类似物。与重组人胰岛素相比，胰岛素类似物能够更加精细、有效地模拟人体胰岛素生理分泌。

年，首款速效人胰岛素类似物上市。

目前，速效胰岛素类似物包括赖脯胰岛素、门冬胰岛素以及谷赖胰岛素3种主要类型。与普通人胰岛素相比，速效胰岛素类似物具有以下优点：1）起效快，可于餐前即刻或餐后立即注射，患者依从性好；2）达峰快，更符合餐后胰岛素分泌时相；3）药效持续时间短，降低餐后低血糖的发生风险。

年，首款长效胰岛素类似物上市。

目前，常见长效胰岛素类似物包括甘精胰岛素、地特胰岛素和德谷胰岛素。经结构修饰，长效胰岛素类似物具有释放更为缓慢和持续、不产生明显血浆峰值、药物释放更接近基础胰岛素分泌的特点，并且夜间发生低血糖的概率较低。其中年上市的德谷胰岛素，除了能够有效控糖、低血糖风险低外，还具有灵活注射的优点（每日1次不定时给药，疗效不劣于甘精胰岛素每日固定时间给药）。

人工合成胰岛素中国是第一个人工合成胰岛素的国家，年中国科学院上海生物化学研究所，与中国科学院上海有机化学研究所和北京大学生物系的科学家通力合作，经过6年多的艰苦工作，经历了多次失败后，终于在世界上第一次用人工方法合成出具有生物活性的蛋白质——结晶牛胰岛素。人工牛胰岛素的合成标志着人类在认识生命、探索生命奥秘的征途上迈出了重要一步。胰岛素的生理作用

1、调节脂肪代谢胰岛素能促进脂肪的合成与贮存，使血中游离脂肪酸减少，同时抑制脂肪的分解氧化。在脂肪细胞中，胰岛素促进葡萄糖进入脂肪细胞，使非酯化脂肪酸酯化为三酰甘油；在骨骼肌细胞中，胰岛素也有类似作用。胰岛素抵抗可引起骨骼肌细胞内三酰甘油堆积。

2、刺激蛋白合成并抑制其分解胰岛素增加组织对氨基酸的摄取，可促进大多数氨基酸转运进入肌肉细胞，刺激蛋白质合成，抑制蛋白质分解，并可减少组织中氨基酸含量。在胰岛素绝对缺乏时，相关氨基酸浓度升高，蛋白质分解增加，合成减少，体内蛋白质不断消耗，导致消瘦。

3、调节血糖胰岛素能促进全身组织对葡萄糖的摄取和利用，并抑制糖原的分解和糖原异生，因此胰岛素有降低血糖的作用。胰岛素分泌过多时，血糖下降迅速，脑组织受影响最大，可出现惊厥、昏迷，甚至引起胰岛素休克。相反，胰岛素分泌不足或受体缺乏，常导致血糖升高；若超过肾糖阈，则引起糖尿。

4、刺激组织细胞增生胰岛素除对机体物质代谢有明显影响外，还是一种生长刺激因子，可以刺激活化有丝分裂原活化蛋白激酶通道，促进DNA合成而引起某些细胞增生。高浓度胰岛素作用于皮肤角质细胞，引起增生，导致黑棘皮病。作用于心脏，导致血管平滑肌增生。

5、胰岛素对心血管的影响胰岛素可以剂量依赖方式加强血管内皮细胞产生一氧化氮，使其对血管的相应作用增强。胰岛素对动脉血管的影响主要影响动脉钙化。研究显示，胰岛素对钙化细胞由一定保护作用。糖尿病患者由于动脉组织钙盐沉积，进而导致血管功能的严重损伤。另外，胰岛素抵抗还与非糖尿病高血压患者动脉硬化相关。

胰岛素除降糖作用外的临床应用

胰岛素主要用于糖尿病患者高血糖的治疗。近年来，其降糖外作用也逐渐受到重视。

1、改善血管内皮功能体外研究发现，胰岛素可增加人主动脉内皮型一氧化氮合酶的表达；对2型糖尿病患者血管内皮功能有改善作用。

2、胰岛素的抗炎作用有研究显示，不论在动脉粥样硬化、肥胖、2型糖尿病还是脓毒血症、中重度烧伤中，高血糖-炎症互为因果、相互促进、共同加速疾病进程。胰岛素可降低细胞间黏附分子-1和单核细胞趋化蛋白等基因表达，上调人主动脉内皮型一氧化氮合酶的表达，抑制诱导型一氧化氮合酶的表达。此外，胰岛素还可抑制炎症因子的产生和释放，促进抗炎因子表达。

3、胰岛素增加体重小剂量皮下注射胰岛素可改善患者食欲。胰岛素刺激脂肪和蛋白质合成，抑制蛋白质分解，胰岛素刺激组织细胞增生，使体重增加。

4、其他胰岛素治疗可改善非糖尿病及糖尿病患者的血脂谱，降低三酰甘油和载脂蛋白B水平。胰岛素可降低肥胖及心肌梗死患者纤溶酶原激活物抑制物-1水平。有研究显示，胰岛素与生理盐水配成溶液外用，可促进术后感染伤口及慢性溃疡或烧伤感染创面的愈合。

纵观历史，胰岛素是应用历史最长的糖尿病药物，20世纪上半叶糖尿病治疗手段比较匮乏，胰岛素是有效的治疗手段，但是需要注射而且价格昂贵，给应用带来较大限制，年代逐渐上市的双胍类、磺酰脲类降糖药给糖尿病治疗带来了更多的选择，再到后来的格列酮类、GLP-1、DPP-4、SGLT-2陆续上市，虽然现在糖尿病的治疗药物种类较多，但是胰岛素依然是终极的治疗手段。

特别提示：

最近，相信大家已经发现，