内分泌疾病基因诊断l严重胰岛

内分泌疾病基因诊断l

严重胰岛素抵抗伴/不伴脂肪营养不良

临床表现

陈康整理

前言

前瞻性研究已经证实，系统性胰岛素抵抗是进展为2型糖尿病的患者早期可检测到的异常之一，因此其基因或遗传学以及分子病理机制引起广泛的兴趣。面对当前迅速增长的肥胖率，胰岛素抵抗也在增加，并且有部分较为严重。但也有少数严重胰岛素抵抗患者，并无肥胖或任何其他明显因素。部分此类患者与脂肪组织发育障碍、脂肪组织分布或功能异常，或更复杂的隐性遗传的综合征合并出现。对于多数这样特征鲜明的患者，已经发现单基因传缺陷。本系列主要介绍内分泌基因诊断相关的内容，因此已知遗传基础的IR（胰岛素抵抗）主要形式是本文的重点。本文分为三个部分，分别是临床表现，基因和病理生理，诊断和基因检测；此为第一部分。

发病率、流行率

胰岛素抵抗（IR）通常仅导致糖尿病和β细胞失代偿的相关临床情况，并且这一过程可能需要十几年甚至几十年才能发生。IR通常会通过判断肥胖程度、糖尿病患者进行胰岛功能评估，或临床中出现即使应用大剂量胰岛素但仍未能充分控制高血糖的情况时，进行判断，但大多数处于糖尿病前期者并未得到识别。再加上一次对胰岛素抵抗临床症状的重要性普遍缺乏认识，高血糖症随之而来；这意味着IR的诊断严重不足。而在严重IR，因无公认的切点或生化阈值使其判断变得复杂。表1是一套实践操作标准供参考。由于严重IR判断的复杂性，目前并不存在准确的患病率数据，某些单中心的累积经验表明，不足2型糖尿病患者的0.5%。

临床表现

很多已知的基因或遗传缺陷都是基于严重胰岛素抵抗的一般临床特征，而部分其他特征仅出现在特定的基因缺陷或遗传亚组中。胰岛素抵抗通常被认为是胰岛素降低血糖能力下降，但是胰岛素是高度多效性激素，具有多种不同的代谢和有丝分裂作用，这种复杂性也会导致其除降糖能力下降之外的其他临床表现，如黑棘皮病、卵巢高雄激素血症等。极高的体内胰岛素水平是形成这些表现的原因，至少部分是通过作用于IFG-1受体（有一定能力结合胰岛素）和/或通过胰岛素受体（虽然有抵抗，但）所保留的部分细胞内信号网络传导而产生作用。

黑棘皮病是严重胰岛素抵抗的主要特征，几乎可以作为该病的必要条件，也可与皱着部位皮赘(软垂疣)有关。然而，目前此类病人就医的最常见主诉是多毛和/或月经稀发或闭经，其原因是高水平胰岛素和促性腺激素对卵巢的影响。事实上，卵巢高雄激素血症可能很严重，血清睾酮浓度有时可达正常男性范围内，影像通常显示卵巢增大伴有多囊。

在严重胰岛素抵抗病例中，可有以下分类：

部分归类为“A型胰岛素抵抗综合征”，这是一个在20世纪70年代创造的术语，用来表示具有前述严重胰岛素抵抗临床特征的消瘦妇女，而没有证据提示“B型”极度胰岛素抵抗的致病循环抗体。

“HAIR-AN”综合征，另一个常用术语，表示“高雄激素血症、胰岛素抵抗和黑棘皮病”，因此基本上与A型胰岛素抵抗综合征相同，只是它通常只用于体重指数大于30kg/m2的妇女。

这种区别有一定的用途，因为在胰岛素抵抗严重的消瘦患者中，单基因疾病的比例会大幅增加；然而，这两个描述符本质上仅仅捕获了先前描述的严重IR的一般临床特征，因此，就其本身而言，并不意味着任何特定的分子缺陷。

虽然单基因严重胰岛素抵抗，最常见伴黑棘皮病、伴多囊卵巢综合征、年轻消瘦女性的严重形式，但这些患者在进行OGTT检查期间常会达到糖尿病标准；然而，有些患者空腹血糖可能低或正常。事实上，严重胰岛素抵抗的一个常见但未被充分认识的早期特征是自发性和餐后症状性低血糖症，这种低血糖症可能很严重，需要医学干预，据报道二甲双胍治疗有时会加重低血糖症。只有在严重胰岛素抵抗的自然病程后期，难治性高血糖才成为主要问题，通常表现为尽管外源性胰岛素剂量非常大，但代谢控制仍不佳。因为即使面对严重的胰岛素抵抗，β细胞也常常需要很多年才会失代偿，部分患者会在40-50岁才显现。男性比女性更有可能出现在这个时间段。

单基因缺陷个体的胰岛素抵抗程度不是不变的，导致胰岛素抵抗的生理或病理影响通常与遗传缺陷协同作用，从而放大临床问题。因此，青春期和妊娠后期，以及并发感染或疾病，在某些情况下可能导致黑棘皮病和高雄激素血症的增加，和/或高血糖症，其甚至对大剂量外源性胰岛素具有抗性。

病史和观察对所有形式的严重IR都是重要的。然而，在某些情况下，存在特定的综合征或生化特征，这为潜在的单一基因缺陷提供了强有力的线索。

表1诊断标准（建议）

非糖尿病及BMI30Kg/m2:

空腹胰岛素高于pmol/L，或口服糖耐量试验峰值胰岛素高于0pmol/

绝对胰岛素缺乏症且体重指数30kg/m2:

外源性胰岛素需求3U/kg/d。

部分β细胞失代偿和/或体重指数30kg/m2

胰岛素水平很难在肥胖背景下解释，但与性别和体重指数调整后的正常范围进行比较是有用的。此外，在糖尿病中，葡萄糖毒性、损害胰岛功能以及循环中内源性和外源性胰岛素的混合会混淆生化表现。在这些情况中，临床病史和特征(如黑棘皮病)在诊断可能的单基因严重胰岛素抵抗中具有特别重要的意义。

原发性胰岛素信号缺陷

胰岛素受体中最常见的遗传缺陷为A型胰岛素抵抗（TypeAIR），没有明显的临床特征，但缺乏脂肪肝或代谢性血脂异常，以及血清脂联素浓度保持或升高是其高度特征性的改变。相比之下，胰岛素受体最严重的遗传缺陷会在幼儿期或婴儿期即出现。由于不少此类疾病特征的历史描述要早于胰岛素受体被鉴定，因此这些临床特征通常被归类为Donohuesyndrome(以前称为小妖精症-leprechaunism；OMIM#)或Rabson-Mendenhall综合征(OMIM#)，但事实上此类疾病存在一系列临床缺陷的表现谱，而这两种归类仅仅代表部分病例。事实上，Donohue综合征和Rabson–Mendenhall综合征的临床特征非常相似，不同之处仅在于综合征中特定成分的相对显著性。症状的特征总结在表1中。

表1Donohue综合征和

Rabson–Mendenhall综合征的临床特征

胰岛素受体功能严重丧失的后果可分为代谢缺陷和生长缺陷。

代谢的特征是严重的高胰岛素血症(比参考范围高1至3个数量级，即10-倍)，最初的餐前低血糖和餐后高血糖最终演化为持续高血糖。婴儿期似乎可以避免酮症酸中毒，但这在该病年龄较大的儿童中成为一个主要难题。瘦素水平通常很低或检测不到，而脂联素在婴儿期后反常地升高。

生长缺陷包括线性生长受损，以及脂肪和肌肉组织发育不良，这些部位严重依赖胰岛素刺激的葡萄糖摄取，并与许多其他软组织的假肢端肥大样过度生长形成鲜明对比，同时伴有其他特征，如多毛症。尤其突出的是雄激素依赖组织的过度生长，这是极度高胰岛素血症与促性腺激素作用协同作用于性腺的结果，即使没有胰岛素受体。

影响更远端胰岛素信号成分（受体后远端途径）的遗传缺陷已被证明是极其罕见的。由AKT2编码的丝氨酸苏氨酸激酶(许多胰岛素代谢作用的关键效应器)功能突变缺失的单个家系可表现出严重的胰岛素抵抗伴雄激素过多症，但与受体缺陷不同，它们也表现出女性臀部脂肪营养不良、脂肪肝和血脂异常（Science;:–8；JClinInvest;:–22.）。最近，发现磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）的p85a调节亚基的C端突变是一种信号，这种信号在胰岛素受体以及许多其他酪氨酸激酶的下游起作用，是SHORT综合征的基础（身材矮小，过度伸展，眼部异常，rieger异常和出牙延迟）。在许多PIK3R1突变的患者中描述了胰岛素抵抗，有时是严重的，并且据报道脂肪营养不良也很常见；然而，其外显率和自然病史尚未完全确定，本文也不会进一步讨论此类病例。

脂肪营养不良

脂肪营养不良综合征包括一组以脂肪组织部分或完全缺失为特征的异质性疾病，可以是遗传性的或获得性的，并可根据脂肪营养不良的解剖分布进一步分类。胰岛素抵抗是大多数(但不是全部)此类疾病的特征，并且可能是严重的。复杂的脂肪营养不良，可表现为青春期前儿童的黑棘皮病和血糖异常，并具有与青春期后患者的A型胰岛素抵抗综合征相同的临床特征。与所有形式的胰岛素抵抗一样，临床表现在女性中更明显，在男性中可能更轻微，出现也较迟。由于非酒精性脂肪肝和血脂异常存在于绝大多数(也许所有)与脂肪营养不良相关的胰岛素抵抗患者中，因此胰岛素抵抗患者中如出现非酒精性脂肪肝和血脂异常，应促使对脂肪分布和脂肪质量进行仔细评估。表2总结了最常见的先天性脂肪营养不良亚型的临床和生化特征。

表2常见的遗传性脂肪营养不良的临床和生化特征

先天性全身脂肪营养不良症(CGL)，

也称为Berardinelli–Seip先天性脂肪营养不良症(Berardinelli–Seipcongenitallipodystrophy，BSCL)，的特征是出生时脂肪组织普遍缺失。这种疾病的患儿由于瘦素缺乏、加速生长和骨龄增加而食欲增加。由于皮下脂肪的缺乏，骨骼肌、外周静脉和甲状腺尤为突出。高胰岛素血症存在于幼儿期，导致器官肿大和肢端肥大症样改变以及黑棘皮病。糖尿病倾向于在10-20岁之间休闲。肝肿大通常很突出，是由严重的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)引起的，通常进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)甚至肝硬化(被认为是此类患者最常见的死亡原因)。除了严重胰岛素抵抗的生化特征外，该疾病通常还以严重的高甘油三酯血症为特征，但这种表现在幼儿中可能不太突显。在某些情况下，严重的高甘油三酯血症可能会并发黄色瘤和暴发性胰腺炎。这是区分脂肪营养不良综合征和胰岛素受体病理性疾病的一种指标，因为在后者（胰岛素受体病）基本不会发生。由于缺乏脂肪组织，血清瘦素和脂联素浓度极低，但不能作为诊断性指标。如肌病(通常与肌酸激酶升高有关)存在，则应考虑近期文献描述的由PTRF突变引起的CGL亚型的可能性（JClinInvest;:–33.）。尽管此种疾病少见，但此种亚型的CGL可能代谢异常相对较轻。

家族性部分脂肪营养不良症(FPLD)

FPLD被分为几个亚型，其中最常见的包括FPLD1(Kobberling型；MIM#)，FPLD2(Dunnigan型；MIM#)和FPLD3(MIM#)。所有这三种情况最容易出现在青春期后的女性中，臀部脂肪缺失会显得相当明显。而在临床上消瘦的男性难以发现。

FPLD1的特征是肢体脂肪减少，躯干脂肪保留或者经常增加。部分患者可有家系成员发病，但多数则没有，这表明并非所有病例都是遗传的，临床观察表明更年期和高雄激素血症等其他因素也可能是原因之一。

FPLD2是一种面部的脂肪营养不良症，通常在青春期变得明显，但对已知LMNA基因潜在遗传缺陷儿童的细致研究表明，脂肪分布在儿童期已可能有细微异常。脂肪营养不良主要影响肢体和臀大肌脂肪库，躯干受累不同，但面部、颈部和大阴唇脂肪正常或过多（QJM;90:27–36.）。代谢异常包括轻症病例的无症状糖耐量受损和轻度血脂异常，以及严重病例的伴有2型糖尿病和严重血脂异常并发黄色瘤和暴发性胰腺炎的严重胰岛素抵抗。如同脂肪营养不良的一般形式一样，NAFLD/NASH是一种常见的并发症。高血压和动脉粥样硬化性血管疾病快速进展在某些家族中已有报道（Circulation;:–9.）。

FPLD3是另一种以肢体和臀部脂肪缺乏为特征的疾病。它与FPLD2的不同之处在于腹部脂肪通常被保存，且面部脂肪通常是正常的。胰岛素抵抗和脂肪营养不良在此类疾病的幼儿中可能很明显，但临床上可识别的脂肪营养不良更常见于青春期后女孩中。受影响的个体通常有严重胰岛素抵抗，并表现出代谢综合征的所有特征，包括高血压。事实上，早发性高血压的高患病率在一定程度上区分了FPLD3和FPLD2。NAFLD/NASH几乎都有，一些患者还表现出严重的高甘油三酯血症（JClinInvest;:–9.）。

最近，在遗传性部分脂肪营养不良的患者中，也报道了更罕见的编码脂滴外壳蛋白（lipiddropletcoatproteins）的基因功能丧失性突变。涉及的基因包括CIDEC(迄今仅报道一例)（EMBOMolMed;1:–7.）和PLIN1（NEnglJMed;:–8.）。这些患者表型与FPLD3最相似。

复杂综合征（ComplexSyndromes）

除了严重胰岛素抵抗和/或脂肪营养不良是潜在遗传缺陷的主要临床表现之外，还存在一组以严重胰岛素抵抗为特征的更复杂的综合征，通常某些程度的脂肪营养不良只是更广泛的临床异常的一部分。这些疾病包括：

(1)下颌骨发育不良（mandibuloacraldysplasia），一种罕见的疾病，特征为身材矮小、下颌骨和锁骨发育不全、牙齿异常、肢端骨质溶解、关节僵硬、皮肤萎缩、脱发和斑点状色素沉着以及部分脂肪营养不良（JClinEndocrinolMetab;87:–85.），以及某些形式的与双侧LMNA或ZMSPTE24突变相关的预后（JClinEndocrinolMetab;87:–85；JClinEndocrinolMetab;96:–25.）。(2)一种类似上述表现的综合征，其特征为皮下脂肪营养不良伴硬皮病皮肤改变、感觉神经性耳聋、下颌骨发育不全，以及男性性腺功能减退，所有病例都是是由于编码显性滞后链脱氧核糖核酸聚合酶（thedominantlaggingstrandDNApolymerase）的POLD1的denovo突变（NatGenet;45:–50.）；(3)Alstrom综合征，一种罕见的隐性疾病，特征为视锥细胞营养不良、感音神经性听力损失、心力衰竭、肾衰竭和严重血脂异常的胰岛素抵抗型糖尿病，由ALMS1编码的大中心体蛋白突变引起；（JClinEndocrinolMetab;91:–6.）(4)几种涉及原发性侏儒症和/或有缺陷的DNA损伤修复的综合征，包括Bloom综合征（HormRes;66:–7.）和Werner综合征（Medicine(Baltimore);45:–.）、表现为骨发育异常原发性侏儒症的2型Majewski综合征（Diabetes;60:–35.），以及近期报道的由NSMCE2突变引起的综合征（JClinInvest.;(9):–38.），这些综合征中的每一种通常都具有严重的血脂异常性胰岛素抵抗。

其他非常罕见的症状性严重胰岛素抵抗/脂肪营养不良的原因也有越来越多的报道，再次并未完全囊括。

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